2019 年度FFRCT 研究進(jìn)展

蔣夢迪 張龍江

自2013 年Taylor 等[1]首次正式提出冠狀動脈CT 血流儲備分?jǐn)?shù)（CT-derived fractional flow reserve，F(xiàn)FRCT） 的科學(xué)原理至今，F(xiàn)FRCT在冠心?。╟oronary artery disease,CAD）診療中已顯示出重要價值。本刊2018 年第3 期刊發(fā)的FFRCT重點專題文章[2]對其基本原理等都有過詳細(xì)介紹， 然而隨著FFRCT發(fā)展日漸成熟， 特別是2019 年，F(xiàn)FRCT在以下幾個方面的研究取得了很多突破性進(jìn)展。

1 影響FFRCT 成功率的因素分析

FFRCT的診斷準(zhǔn)確性如何是近年人們一直非常關(guān)注的問題，除了受到算法本身影響外，也受到冠狀動脈CT 血管成像（coronary CT angiography,CCTA）圖像采集等因素的影響。 以3D 計算流體動力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD） 模 型FFRCT為例，在NXT 研究[3]和PLATFORM 研究[4]中，87%~88%的CCTA 影像能進(jìn)行FFRCT分析，而在2015 年公布的PROMISE 研究[5]中，因為影像質(zhì)量的限制，F(xiàn)FRCT的計算成功率只有67%。 Pontone 等[6]分析了ADVANCE 研究2 778 例和臨床隊列10 621 例，分別有2.9%、8.4%的病例計算失敗， 最主要的原因是運動偽影造成的影像質(zhì)量差， 其他原因包括影像噪聲大、斷層及鈣化暈狀偽影。 因此，為了獲得符合計算要求的影像質(zhì)量， 建議嚴(yán)格遵守心血管CT 指南的掃描，通過控制心率、縮短對比劑注射時間、減小層厚和重建視野、 使用雙源CT 或覆蓋范圍廣的掃描設(shè)備的優(yōu)化掃描方案來提高FFRCT的成功率。

2 FFRCT 閾值的探索

FFR≤0.80 是有創(chuàng)性冠狀動脈造影（invasive coronary angiography, ICA） 判斷缺血的常用界值，Matsumura-Nakano 等[7]納入93 例疑有冠心病病人的139 根血管，以FFRCT≤0.80 為閾值的特異度（59%）較低而假陽性率（41%）較高，相比之下FFRCT≤0.75具有較高的特異度（78%）和可接受的敏感度（86%）。與之前文獻(xiàn)報道一樣，此文以FFRCT≤0.80 為閾值，分析得出FFRCT在0.71~0.80 范圍內(nèi)的診斷準(zhǔn)確性最差，說明FFRCT存在一個灰色區(qū)域，此時需結(jié)合病人的具體情況、臨床癥狀、實驗室指標(biāo)等綜合診斷?？紤]到FFRCT在檢測有血流動力學(xué)意義狹窄時可發(fā)揮“守門人”的作用，因此保持其較高的敏感度和較低的假陰性率可能比提高準(zhǔn)確度和特異度更為重要， 使用一個帶有灰色區(qū)域的合適的診斷算法可能比在日常臨床應(yīng)用中設(shè)置單個FFRCT閾值更實用，但是這一算法需要將來有大宗數(shù)據(jù)結(jié)果的證實。

3 FFRCT 的臨床應(yīng)用

3.1 FFRCT診斷效能的研究

3.1.1 新算法的診斷效能 從CFD 算法原則來看，基于管腔衰減梯度 （transluminal attenuation gradient，TAG）算法模擬出口邊界的FFRCT診斷準(zhǔn)確性高于Huo-Kassab 和Murray 算法[8]。 2019 年一項中國多中心研究[9]利用基于TAG 算法的FFRCT分析軟件（即FFRuCT）進(jìn)一步驗證了該算法的診斷能力，結(jié)果顯示，F(xiàn)FRuCT在病人水平診斷缺血特異性的受試者操作特征曲線下面積（AUC） 為0.92， 相比西門子FFRCT的AUC（0.83~0.91）[10-11]及HEARTFLOW 的AUC（0.87）[12]FFRuCT表現(xiàn)出相似的潛在診斷能力。FFRuCT的敏感度和特異度分別為89%和91%， 且與有創(chuàng)性FFR 的相關(guān)系數(shù)為0.69，F(xiàn)FRCT值在灰區(qū)病變和鈣化病變中診斷缺血的能力均較CCTA 更高。

3.1.2 鈣化病變的診斷效能 重度鈣化斑塊可引起嚴(yán)重的線束硬化偽影， 其影響對冠狀動脈狹窄程度及血流動力學(xué)意義的評估， 也一直是CCTA 診斷的瓶頸。 FFRCT結(jié)合血流剪應(yīng)力、血液流速等其他血流動力學(xué)指標(biāo)， 可避免CCTA 從解剖信息對鈣化斑塊的單一評估，提高診斷準(zhǔn)確性。 在一項NXT 亞組研究[13]中，通過鈣化積分（Agatston score，AS）評估214例病人的冠狀動脈鈣化對FFRCT診斷效能的影響，結(jié)果顯示FFRCT在重度鈣化和中低鈣化中有相似的診斷效能（AUC 分別為0.86 和0.92）。 2019 年一項MACHINE 研究[14]分析了314 例482 根血管，結(jié)果顯示病人水平和血管水平FFRCT在每個區(qū)組間的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 以血管為分析單位， 不論AS 的高低，F(xiàn)FRCT發(fā)現(xiàn)特異性缺血病變的診斷效能都優(yōu)于CCTA，然而高積分組（AS≥400）FFRCT診斷效能低于中低積分組（AS<400）。 上述2 項研究結(jié)果的差別可能在于納入病人冠狀動脈鈣化的嚴(yán)重程度不同，前者血管AS 均值為95，后者為187。 總之，F(xiàn)FRCT結(jié)合解剖與功能信息提高了對冠狀動脈鈣化病變?nèi)毖禺愋元M窄的診斷效能，優(yōu)于常規(guī)CCTA， 但是需要更多大規(guī)模的研究確定臨床實踐中適合計算FFRCT的AS 界值。

3.1.3 與其他功能影像檢查的比較 FFRCT作為一種新的無創(chuàng)性功能檢查方法， 具有廣闊的臨床應(yīng)用前景， 對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中負(fù)荷心肌灌注成像（myocardial perfusion imaging,MPI）的地位發(fā)出了挑戰(zhàn)。PACIFIC亞研究[15]首次以有創(chuàng)FFR 為參考，直接將FFRCT與CCTA、單光子發(fā)射體層成像（SPECT）、正電子發(fā)射體層成像（PET）對照，比較各自診斷缺血性疾病的能力。FFRCT的敏感性優(yōu)于CCTA、SPECT 和PET，準(zhǔn)確性明顯高于CCTA 和SPECT，特異性高于SPECT。在診斷分析中，F(xiàn)FRCT表現(xiàn)出與PET 相當(dāng)?shù)膶π募∪毖脑\斷作用。 這些數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)FRCT可能比其他無創(chuàng)檢查更有優(yōu)勢。 Dan-NICAD 亞研究[16]用心臟MR 負(fù)荷灌注成像（cardiac magnetic resonance stress perfusion imaging，CMRPI）和FFRCT預(yù)測穩(wěn)定性胸痛病人的血運重建，兩者準(zhǔn)確性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是FFRCT的敏感性高于CMRPI，而CMRPI 的特異性則高于FFRCT。 Li 等[17]研究表明，不論鈣化斑塊負(fù)荷如何，F(xiàn)FRCT和CT 灌注（CTP）有同樣的診斷性能。但是按照病變狹窄程度分為≥70%和30%~69%兩組，后者FFRCT的敏感度和特異度分別為100%和50%。相比之下，CTP 在≥70%和30%~69%兩組中的診斷準(zhǔn)確性均良好且高于FFRCT。 他們的研究結(jié)果提示，CTP 更適合于臨界病變的血流動力學(xué)評估。 Pontone等[18]研究表明在中高危病人中，將FFRCT或CTP 與CCTA 聯(lián)合均可顯著提高診斷特異性和陽性預(yù)測值， 但兩者診斷冠狀動脈缺血的能力差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 對于FFRCT和CTP 的選擇或聯(lián)合使用還需要前瞻性實驗進(jìn)一步研究。 總之，多數(shù)研究表明FFRCT在診斷冠狀動脈缺血特異性狹窄方面與其他功能影像技術(shù)有同等或更高的價值。

3.2 FFRCT臨床適應(yīng)證

3.2.1 急性胸痛病人 越來越多的證據(jù)[5,19-20]支持無創(chuàng)FFRCT應(yīng)用于穩(wěn)定性胸痛病人， 而對于急性胸痛病人的關(guān)注甚微。 一項來自急診FFRCT應(yīng)用的研究[21]拓寬了FFRCT在急性胸痛病人的應(yīng)用。 該研究收集了2 302 例急性胸痛病人，全部經(jīng)CCTA 檢查后將存在狹窄程度≥50%或≥26%伴高危斑塊特征的病人隨機分配到FFRCT組（297 例）和CCTA 組（258例），分析急診應(yīng)用FFRCT的可行性、安全性以及2組90 d 內(nèi)的累積費用。 研究發(fā)現(xiàn)，由于算法的進(jìn)步，急診醫(yī)生在病人完成CCTA 檢查后得到FFRCT結(jié)果的時間從12.5 h 減少為2.5 h，與此同時FFRCT計算的成功率高達(dá)98.2%， 可見在急診推廣使用FFRCT是可行的。 與CCTA 相比，2 組在主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率、平均費用方面沒有差異，但該研究中FFRCT陰性的病人血運重建率和費用明顯降低，對于狹窄>50%的病人尤其顯著。 急診FFRCT的應(yīng)用還需要進(jìn)行前瞻性的大樣本研究進(jìn)一步驗證其安全性和臨床應(yīng)用價值。

3.2.2 心肌橋病人 心肌橋指的是冠狀動脈節(jié)段性走行于心肌纖維內(nèi)，大多數(shù)病人可長期無癥狀，但部分病人可有心肌缺血表現(xiàn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心絞痛、室性心動過速、急性冠狀動脈綜合征、心肌頓抑，甚至心源性猝死。 這可能與心肌橋所致的復(fù)雜的血流動力學(xué)改變有關(guān)。 Zhou 等[22-23]首次證實心肌橋遠(yuǎn)端FFRCT值較正常人明顯降低，異常的FFRCT值與心肌橋的長度和收縮期狹窄程度密切相關(guān)， 且FFRCT異常的心肌橋病人更容易出現(xiàn)典型心絞痛癥狀。 在表淺組和縱深組、 短心肌橋和長心肌橋組之間，F(xiàn)FRCT對診斷心肌橋病人病變特異性缺血的性能差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 一項研究[24]通過對188 例CCTA 檢查顯示左冠狀動脈前降支心肌橋且無粥樣硬化斑塊的病人的3.2 年（中位時間）隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFRCT是左冠狀動脈前降支心肌橋前端粥樣硬化斑塊形成的重要預(yù)測因子[24]。FFRCT能否更好地判斷心肌橋病人的長期預(yù)后需進(jìn)一步研究證實。

3.3 識別罪犯斑塊 急性冠狀動脈綜合征或急性心肌梗死往往由高危冠狀動脈斑塊破裂所致， 早期甄別及干預(yù)高危斑塊對于減少MACE 有重要意義。在EMERALD 試驗[25]中，72 例急性冠狀動脈綜合征病人在發(fā)生急性胸痛前1 個月至2 年進(jìn)行了CCTA檢查， 比較了罪犯斑塊和非罪犯斑塊的高危斑塊特征和血流動力學(xué)特征， 發(fā)現(xiàn)罪犯斑塊有更多的高危斑塊特征（80．3%和42.0%，P<0.001），血流動力學(xué)表現(xiàn)為FFRCT值較低，F(xiàn)FRCT差值、 壁剪切應(yīng)力和軸向斑塊應(yīng)力較高。 因此， 在高危斑塊解剖特征的基礎(chǔ)上整合無創(chuàng)性血流動力學(xué)評估可以提高對未來急性冠狀動脈綜合征病人潛在罪犯斑塊的識別。 正在進(jìn)行的EMERALDⅡ試驗將納入1 200 名受試者，因此有望提供更多的證據(jù)。

3.4 指導(dǎo)多血管或多病變的血運重建 以有創(chuàng)FFR為參考，F(xiàn)FRCT在多支血管病變病人中表現(xiàn)出良好的診斷性能[26]。 SYNT AXⅢREVOLUTION 試驗[27]顯示， 在左主干或3 支冠狀動脈病變病人中， 基于CCTA 和FFRCT信息選擇血運重建策略與基于ICA做出的決策相似度高達(dá)92.8%。 在常規(guī)CCTA 的基礎(chǔ)上增加FFRCT信息， 改變了7%病人的治療決策，修改了12%的血運重建血管的選擇[28]。 該研究也證實FFRCT可以指導(dǎo)冠狀動脈搭橋手術(shù)方案[29]，但這仍需要更大樣本的研究驗證。 在一項包括22 例病人24 根連續(xù)性病變血管的研究中，Modi 等[30]提出一種FFRCT-P新算法，可以利用CCTA 影像計算出連續(xù)性病變中植入虛擬支架后殘留病變的FFR，以便精準(zhǔn)衡量連續(xù)病變中單個病變對血流的影響。因此，F(xiàn)FRCT-P可幫助甄選出連續(xù)性病變中需要行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的病變。 未來FFRCT將無創(chuàng)提供多支血管病變或單支血管多處病變的病人解剖和功能綜合評估， 為心臟介入醫(yī)生和外科醫(yī)生提供針對血運重建類型和方式的治療建議。

3.5 評估冠心病病人的預(yù)后 穩(wěn)定性胸痛是常見的臨床癥狀， 通常需通過無創(chuàng)或有創(chuàng)的檢查手段評估是否有冠心病并指導(dǎo)后續(xù)治療。 ADVANCE 注冊研究[31]是2018 年發(fā)表的一項真實世界的多中心前瞻性研究，共入組5 083 例可疑穩(wěn)定性冠心病病人，所有病例均進(jìn)行了CCTA 檢查并至少有一處狹窄>30%。 研究人員先根據(jù)CCTA 結(jié)果給每例病人制定一項初步診療方案，隨后進(jìn)行FFRCT檢測，之后再結(jié)合CCTA FFRCT的結(jié)果對診療方案進(jìn)行調(diào)整， 最后改變了66.9%病人的診療方案。 90 d 隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFRCT>0.80 的病人中無一例發(fā)生死亡、心肌梗死或緊急血運重建，表明FFRCT可明顯減少不必要的ICA。2019 年的ADVANCE 注冊研究發(fā)布了1 年的隨訪結(jié)果[32]，證實血運重建和心源性死亡或心肌梗死的發(fā)生率與FFRCT值呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)FRCT>0.80 與良好的中短期預(yù)后相關(guān)，該研究為FFRCT陰性病人延遲有創(chuàng)檢查及血運重建提供了可靠依據(jù)。 NXT 研究[33]報道了中位隨訪時間4.7 年的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)隨訪期間FFRCT陰性的穩(wěn)定性冠心病病人均未發(fā)生MACE。 相比于CCTA 狹窄程度≥50%的病人，F(xiàn)FRCT≤0.80 的病人MACE 發(fā)生率更高（10.2%和15.7%，P=0.020），這種差異主要來自于非計劃性血運重建。與CCTA 相比，F(xiàn)FRCT預(yù)測MACE 的能力更佳（C 指數(shù)0.52 和0.71，P=0.001）。 FFRCT的數(shù)值也能獨立預(yù)測預(yù)后，F(xiàn)FRCT值每降低0.05 個單位，MACE 發(fā)生率就增加1.4 倍。上述研究結(jié)果再次證實了FFRCT在穩(wěn)定性冠心病病人的短期和長期預(yù)后中有重要價值。 因此， 最新出版的FFRCT規(guī)范化報告專家推薦意見[34]推薦，對于FFRCT＞0.80 的病人直接行藥物治療， 無需進(jìn)行后續(xù)有創(chuàng)檢查。

4 小結(jié)

總之，F(xiàn)FRCT可實現(xiàn)對冠心病特異性缺血病灶解剖和功能的一站式評估，優(yōu)于單純CCTA，與有創(chuàng)FFR 有很好的相關(guān)性。2019 年，F(xiàn)FRCT不僅在算法和技術(shù)上有了進(jìn)一步提升， 而且對于缺血性病變的診斷能力不亞于CTP 和SPECT， 適用于更廣泛的人群，進(jìn)一步證實了FFRCT在中長期預(yù)后的價值。隨著越來越多的真實世界、前瞻性、隨訪研究的實施和發(fā)布，相信FFRCT作為ICA 檢查的“看門人”會發(fā)揮越來越重要的作用。