骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

許曼珊 姜婷 秦盈盈

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種常見(jiàn)的慢性關(guān)節(jié)疾病，其特征是關(guān)節(jié)軟骨侵蝕、骨贅形成、軟骨下硬化及滑膜和關(guān)節(jié)腔內(nèi)一系列生化、形態(tài)學(xué)改變。由于人口老齡化及肥胖人數(shù)增長(zhǎng)，其發(fā)病率逐漸上升[1]，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)60歲以上人群中有10%患有OA[2]。OA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛及僵硬，可嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量，是成人致殘的主要原因之一[3]。目前OA的主要治療方法為緩解疼痛、阻止和延緩疾病進(jìn)展、保護(hù)關(guān)節(jié)功能及改善生活質(zhì)量，尚無(wú)有效根治方法，因此明確其發(fā)病機(jī)制十分重要。OA發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，具體病理機(jī)制仍不十分明確，基于OA發(fā)病機(jī)制探索防治該疾病的有效方法是今后研究的方向。本文就近年來(lái)關(guān)于OA發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，以期為OA發(fā)病機(jī)制闡明及臨床診療提供參考。

1 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一大類具有相似結(jié)構(gòu)的蛋白酶，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑中具有重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)軟骨中MMP增加是造成細(xì)胞外基質(zhì)降解而引起關(guān)節(jié)軟骨退變的重要原因。MMP可誘導(dǎo)軟骨降解，造成膠原纖維變薄，加速裂解膠原成分，使緊湊的膠原排列松散，同時(shí)引起軟骨基質(zhì)腫脹，促進(jìn)軟骨變性，從而導(dǎo)致OA病變。

MMP-13及MMP-3均是降解軟骨的主要膠原酶，可降解蛋白多糖、骨連接蛋白及Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ型膠原等[4]，被認(rèn)為是OA發(fā)病中較為關(guān)鍵的蛋白酶。Ruan等[5]研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)OA患者血清MMP-13水平升高，且其與膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)異常及血清炎癥因子相關(guān)，提示MMP-13在OA中發(fā)揮的作用可能受炎性因子調(diào)控。有學(xué)者基于MMP-13在OA中表達(dá)水平升高，提出將血清MMP-13水平作為OA的標(biāo)志物，但其可行性仍需進(jìn)一步研究[6]。Wang等[7]則采用MMP-13抑制劑CL82198抑制OA小鼠模型關(guān)節(jié)軟骨組織MMP-13的表達(dá)，結(jié)果Ⅱ型膠原蛋白和蛋白多糖表達(dá)增加，提示抑制MMP-13可能可有效減緩軟骨破壞。目前部分研究著眼于MMP-13抑制劑的設(shè)計(jì)，但其在OA模型中的應(yīng)用有待進(jìn)一步探索[8-9]。Chen等[10]研究顯示，OA患者滑膜組織MMP-3水平較正常人高，且其表達(dá)與OA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示MMP-3與OA病變關(guān)系密切。

MMP家族另一成員含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAMTS)可在水解蛋白多糖的同時(shí)降解軟骨，蛋白多糖合成與降解失衡會(huì)影響組織抗壓能力，從而導(dǎo)致軟骨破壞。ADAMTS-4、ADAMTS-5被認(rèn)為是OA中重要的軟骨降解酶。有研究敲除小鼠膝關(guān)節(jié)OA模型ADAMTS-4、ADAMTS-5，發(fā)現(xiàn)可阻止軟骨退化[11]，表明ADAMTS在關(guān)節(jié)軟骨退化中具有重要作用。?zler等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)OA患者滑膜液ADAMTS-4水平與OA進(jìn)展顯著相關(guān)。Larkin等[13]分別給予小鼠OA模型ADAMTS-4和ADAMTS-5特異性單克隆抗體治療，發(fā)現(xiàn)針對(duì)ADAMT-4和ADAMTS-5的單抗均對(duì)OA軟骨病變具有抑制作用，其中ADAMTS-5單抗抑制作用更強(qiáng)。

2 細(xì)胞因子

OA發(fā)病中，細(xì)胞因子可經(jīng)催化刺激誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生MMP、一氧化氮(NO)和前列腺素(PG)等物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞合成與分解代謝失衡，促使OA發(fā)生與發(fā)展。根據(jù)生物活性和炎癥反應(yīng)的作用，細(xì)胞因子可分為促炎性因子和抑炎性因子[14]。

促炎性因子包括多種白細(xì)胞介素(IL)如IL-1、IL-17及腫瘤壞死因子(TNF)-α等，IL-1有IL-1α、IL-1β兩種亞型，其中IL-1β在OA發(fā)病中起重要作用。目前研究表明，IL-1β與受體結(jié)合后可誘導(dǎo)MMP降解關(guān)節(jié)軟骨，減少蛋白多糖和膠原合成，同時(shí)誘導(dǎo)軟骨及滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、NO和PG等炎癥介質(zhì)[15-16]，進(jìn)一步導(dǎo)致軟骨細(xì)胞破壞。Attur等[17]報(bào)道，OA患者血清IL-1β水平越高，關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙及影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)可能越高。Tang等[18]則在體外采用IL-1β誘導(dǎo)建立人OA軟骨細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可下調(diào)PG、TNF-α、NO、IL-6等炎癥介質(zhì)水平，同時(shí)抑制MMP-13、ADAMT-5等表達(dá)，拮抗IL-1β介導(dǎo)的OA炎癥反應(yīng)。與IL-1β相似，TNF-α也具有重要的促炎性作用。Lai等[19]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可通過(guò)與IL-1β相同的核因子-κB(NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)ADAMTS-7合成而降解軟骨，同時(shí)介導(dǎo)PG等炎癥介質(zhì)的合成和分泌，導(dǎo)致軟骨破壞，阻止軟骨修復(fù)。Min等[20]研究表明，膝關(guān)節(jié)OA患者TNF-α水平與OA嚴(yán)重程度相關(guān)，提示其可能是預(yù)測(cè)OA嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。

抑炎性因子包括IL-4、IL-9、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)等多種生長(zhǎng)因子。IL-4可抑制IL-1合成MMP，從而在軟骨代謝中發(fā)揮保護(hù)作用，并可識(shí)別軟骨細(xì)胞膜上可溶性白細(xì)胞介素-4受體(sIL-4R)，高濃度的sIL-4R可導(dǎo)致IL-4效應(yīng)降低。陳文革等[21]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者sIL-4R水平上升與OA嚴(yán)重程度相關(guān)，sIL-4R可能可作為OA的血清標(biāo)志物。此外，IL-4和IL-10融合蛋白具有有效的軟骨保護(hù)和抗炎作用，并可保護(hù)軟骨免受滑膜組織介質(zhì)破壞，促進(jìn)軟骨蛋白多糖合成，同時(shí)可能具有潛在的鎮(zhèn)痛作用，但其具體作用機(jī)制尚不明確[22]。TGF-β在軟骨修復(fù)中也具有一定作用，可選擇性抑制膠原酶或蛋白聚糖酶，同時(shí)下調(diào)IL-1等促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)作用。Zheng等[23]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠顳下頜關(guān)節(jié)OA模型存在異常的TGF-β信號(hào)，抑制TNF-β1受體可減緩OA發(fā)展，提示TGF-β可能是OA發(fā)展的重要因子。Zeng等[24]在OA患者軟骨標(biāo)本中抑制IGF-2表達(dá)，發(fā)現(xiàn)IL-1β介導(dǎo)的MMP-13表達(dá)水平下降，提示IGF-2對(duì)軟骨基質(zhì)損傷具有保護(hù)修復(fù)作用。NGF是關(guān)節(jié)疼痛的重要信號(hào)因子，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)。它在OA關(guān)節(jié)疼痛中也具有重要作用，可促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)元增殖，從而誘導(dǎo)關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生[25]，通過(guò)拮抗NGF治療OA的研究近年備受關(guān)注[26]。

OA發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞因子相關(guān)，各細(xì)胞因子之間具有協(xié)同作用且相互影響，但其具體調(diào)節(jié)機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，各細(xì)胞因子之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究闡明。

3 免疫反應(yīng)

OA的許多臨床表現(xiàn)及體征均提示滑膜炎癥的存在，且其與RA相似，在OA滑膜組織中也存在巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞[27]。巨噬細(xì)胞參與炎癥開(kāi)啟和消退，在炎癥早期起重要作用。Blom等[28]研究發(fā)現(xiàn)，去除OA小鼠滑膜組織巨噬細(xì)胞后，其MMP-3和MMP-9表達(dá)均明顯下降，提示滑膜組織巨噬細(xì)胞在OA軟骨損傷中發(fā)揮一定作用，且這一作用可能通過(guò)MMP介導(dǎo)。Bondeson等[29]在體外實(shí)驗(yàn)中去除OA患者滑膜組織中的巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-1及MMP-3均顯著減少，提示巨噬細(xì)胞與OA滑膜炎癥相關(guān)且與細(xì)胞因子相聯(lián)系。有學(xué)者基于此提出，將巨噬細(xì)胞激活作為靶點(diǎn)可能可作為治療OA的有效方法[30]。T細(xì)胞是滑膜炎癥中另一類重要的免疫細(xì)胞[31]。Scotece等[32]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者中活化的CD4+T細(xì)胞濃度較高，其可調(diào)節(jié)IL-6、IL-8等，從而參與OA病理過(guò)程。目前研究提示，多種亞群的T細(xì)胞，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Treg細(xì)胞等，可通過(guò)不同的細(xì)胞因子干預(yù)OA病理過(guò)程，但其具體激活機(jī)制尚未明確[33-35]。

補(bǔ)體系統(tǒng)參與免疫反應(yīng)激活途徑中共同末端通路，主要為激活補(bǔ)體C3和形成C5b-9膜攻擊復(fù)合物(MAC)。研究表明，補(bǔ)體在OA滑膜組織及滑膜液中表達(dá)增加，且MAC含量與滑膜炎癥程度呈正相關(guān)[36]，提示補(bǔ)體激活在OA病理過(guò)程中也可能發(fā)揮一定的作用。

目前的研究逐步重視免疫反應(yīng)在OA病理機(jī)制中的作用，免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)均參與OA發(fā)病過(guò)程。Abou-Raya等[37]研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤(MTX)治療膝關(guān)節(jié)OA患者后，患者疼痛癥狀及影像學(xué)滑膜炎明顯改善，表明通過(guò)免疫調(diào)節(jié)治療OA的可行性。

4 基因

OA不是一種單純的老化過(guò)程，遺傳因素在OA病理過(guò)程中也發(fā)揮一定的作用，揭露OA易感基因?qū)A基因靶向治療具有重要意義。Moon等[38]對(duì)OA患者及正常人進(jìn)行相關(guān)基因的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)OA存在基因拷貝數(shù)變異(CNV)，并定位6個(gè)相關(guān)基因位點(diǎn)，包括TMKS、CA10、POSTN、MAMDC2、KCND3、me3，提出可對(duì)這些基因進(jìn)行進(jìn)一步功能探索以明確基因間的聯(lián)系。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)在OA患者中，位于3p24.3染色體上的基因DVWA發(fā)生單核苷酸多態(tài)性(SNP)改變，其可干預(yù)OA軟骨細(xì)胞基質(zhì)相關(guān)蛋白表達(dá)，進(jìn)而影響軟骨代謝，同時(shí)與OA嚴(yán)重程度相關(guān)[39-40]，提示其具有預(yù)測(cè)OA進(jìn)展的作用。

非編碼單鏈小分子RNA(miRNA)也參與調(diào)節(jié)OA軟骨細(xì)胞基因的表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)OA患者中失調(diào)的miRNA主要有miR-23b、miR-27b、miR-211、miR-16、miR-25、miR-149等，其可上調(diào)或下調(diào)OA軟骨細(xì)胞基因表達(dá)[41]，干預(yù)OA發(fā)生發(fā)展。Yang等[42]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-448可下調(diào)IL-1β誘導(dǎo)MMP-13表達(dá)所致的軟骨降解。上述研究均提示，miRNA參與OA發(fā)病機(jī)制且與MMP、細(xì)胞因子等相關(guān)，可能可作為OA診斷標(biāo)志物及治療新靶點(diǎn)。

對(duì)基因參與OA病理生理過(guò)程的深入研究可協(xié)助進(jìn)一步闡明OA發(fā)病機(jī)制，對(duì)OA診斷及未來(lái)新的治療靶點(diǎn)確定具有重要作用。

5 其他

長(zhǎng)期以來(lái)，肥胖、性別等也被認(rèn)為是與OA發(fā)病相關(guān)的重要因素。肥胖導(dǎo)致OA的原因?yàn)椋阂环矫妫逝挚杉又仃P(guān)節(jié)負(fù)荷，使負(fù)荷傳導(dǎo)紊亂，軟骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞失去保護(hù)作用；另一方面，肥胖人群脂肪因子(包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等)分泌增多，脂肪因子通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥和免疫參與OA發(fā)病，因此肥胖可使患者OA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[43]。此外，OA發(fā)病人群中女性多于男性，可能與性激素水平改變相關(guān)，雌激素通過(guò)與雌激素受體(ER)、Ⅱ型膠原、細(xì)胞因子等相互作用參與OA發(fā)病。基于此，近年來(lái)陸續(xù)有研究提出將雌激素相關(guān)藥物如ER調(diào)節(jié)劑用于OA治療，其可能有助于預(yù)防OA發(fā)生[44-45]。

6 結(jié)語(yǔ)

OA嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，明確OA發(fā)病機(jī)制對(duì)OA的有效診療尤為重要，目前主要認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與MMP、細(xì)胞因子、基因、免疫反應(yīng)等多因素相關(guān)，相關(guān)研究已取得一定突破，但其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，仍需進(jìn)一步探究，各因素間的聯(lián)系有待進(jìn)一步研究闡明，同時(shí)臨床上基于其發(fā)病機(jī)制研發(fā)的新治療靶點(diǎn)仍需深入探索。深化OA發(fā)病機(jī)制研究及尋找新的治療靶點(diǎn)并應(yīng)用于臨床，是未來(lái)認(rèn)識(shí)和治療OA的方向。