逆轉(zhuǎn)2型糖尿?。簤粝脒€是現(xiàn)實(shí)?

曹雯 范堯夫 孫洪平 胡詠新 楊昱 趙一璟 劉超 王昆

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院內(nèi)分泌科 211100; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌院區(qū) 210028

糖尿病患者中約有90%屬于2型糖尿病(T2DM)。在疾病早期，胰島β細(xì)胞可代償性地分泌更多的胰島素，以維持正常的空腹或餐后血糖水平[1]。隨著病程的發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能受損，最終導(dǎo)致糖耐量受損，甚至顯性糖尿病。目前，國內(nèi)、外相關(guān)指南和臨床醫(yī)生對T2DM的治療，多聚焦于高血糖的控制，而極少關(guān)注疾病的緩解和逆轉(zhuǎn)。2019年初，英國糖尿病年會(huì)上有專家明確建議，針對T2DM的處理需要轉(zhuǎn)變觀念，應(yīng)把原先提倡的糖尿病終身“管理”，易名為糖尿病“治療”。因?yàn)樵缙谥委?，有可能使部分糖尿病得以逆轉(zhuǎn)，由此免除終身管理的沉重負(fù)擔(dān)。其實(shí)，早在20世紀(jì)60年代，就有學(xué)者對此展開了研究，晚近的資料進(jìn)一步證實(shí)，逆轉(zhuǎn)糖尿病早已不是空談，而是行之有效的舉措。

1 糖尿病逆轉(zhuǎn)的定義

糖尿病逆轉(zhuǎn)亦被稱作糖尿病緩解，眾多英文文獻(xiàn)并未對這兩個(gè)詞匯的異同有明確的界定和區(qū)分。目前，對于糖尿病逆轉(zhuǎn)的定義有諸多觀點(diǎn)。一般而言，糖尿病逆轉(zhuǎn)包括部分逆轉(zhuǎn)和完全逆轉(zhuǎn)。部分逆轉(zhuǎn)是指不用任何降糖藥物至少1年，HbA1c<6.5%，空腹血糖<7.0 mmol/L；完全逆轉(zhuǎn)則要求不用任何降糖藥物至少1年，HbA1c<6.5%，空腹血糖<5.6 mmol/L。

值得一提的是，ADA及WHO早在2002年即達(dá)成共識(shí)，所謂糖尿病逆轉(zhuǎn)，即指糖尿病患者停用降糖藥物至少2個(gè)月，空腹血糖<7.0 mmol/L，HbA1c<6.5%[2]。即定義T2DM逆轉(zhuǎn)應(yīng)符合3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：(1)體重下降。(2)空腹血糖及HbA1c達(dá)到前述標(biāo)準(zhǔn)，并維持至少2個(gè)月。(3)2個(gè)月以上沒有使用任何降糖藥物[3]。在英國，基于證據(jù)的T2DM營養(yǎng)管理指南提出：診斷為T2DM之后，減重15 kg或以上，可有效促進(jìn)糖尿病的逆轉(zhuǎn)[4]。

2 糖尿病是否可以逆轉(zhuǎn)

2016年WHO《全球糖尿病報(bào)告》增加了一個(gè)關(guān)于糖尿病逆轉(zhuǎn)的章節(jié)，并承認(rèn)可以通過減肥和限制熱量來實(shí)現(xiàn)。大量研究表明，通過早期合理的干預(yù)，可以有效逆轉(zhuǎn)T2DM。

首先，預(yù)防糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化是最直接的干預(yù)策略。無論是基于生活方式干預(yù)的大慶研究，還是基于使用口服降糖藥糖苷酶抑制劑的非胰島素依賴型糖尿病預(yù)防研究(STOP-NIDDM)、基于二甲雙胍的芬蘭糖尿病預(yù)防研究(DPS)以及基于格列酮類藥物的艾可拓預(yù)防糖尿病研究(ACT-NOW)等研究，均明確提示，采取相應(yīng)的干預(yù)手段，可以顯著降低糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展的幾率[5]。

一旦發(fā)生糖尿病，則可以通過如下舉措，使得糖尿病得以逆轉(zhuǎn)：藥物(胰島素、口服降糖藥物)、生活方式干預(yù)、代謝手術(shù)等[6]。一項(xiàng)韓國研究納入平均病程7.2年、經(jīng)口服降糖藥和(或)胰島素控制不佳的T2DM患者，接受(53.6±38.9)d短期胰島素泵持續(xù)皮下輸注強(qiáng)化治療后，部分患者(34.4%)可獲得約(13.6±8.9)個(gè)月的血糖緩解[7]。

合適的飲食調(diào)整可以逆轉(zhuǎn)糖尿病。英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)計(jì)劃對國內(nèi)初發(fā)的5 000例T2DM患者采用低熱卡飲食(800 kal/d)干預(yù)的方式，治療其糖尿病，以期逆轉(zhuǎn)這些患者的T2DM[8]。對生酮飲食的研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食治療可使T2DM患者血糖明顯下降，疾病得到緩解[9]。

研究顯示，血糖在代謝手術(shù)后數(shù)日即可恢復(fù)正常，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于體重的下降。有學(xué)者對于代謝手術(shù)的長期影響進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)手術(shù)后T2DM的緩解率是72.3%，15年后為30.4%，均遠(yuǎn)高于對照組，提示代謝手術(shù)與常規(guī)治療相比，糖尿病緩解率更高，同時(shí)并發(fā)癥更少[10]。

3 糖尿病可以逆轉(zhuǎn)的機(jī)制

T2DM的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，可以認(rèn)為是由遺傳及環(huán)境等多種因素共同作用于機(jī)體所導(dǎo)致的代謝性疾病。糖尿病的發(fā)生主要緣于胰島素不足和胰島素抵抗，其上游是體重增加等因素。Taylor和Barnes[11]認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制基于“雙胞胎惡性循環(huán)學(xué)說”，即當(dāng)達(dá)到個(gè)人脂肪閾值(personal fat threshold)時(shí)，肝脂肪沉積(脂肪肝)就進(jìn)一步造成胰腺脂肪沉積(脂肪胰)，由此導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能不全。

胰島功能不足還與糖毒性、脂毒性、胰淀素毒性、胰島素原毒性和細(xì)胞因子毒性等相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，T2DM的發(fā)生同慢性炎性反應(yīng)有關(guān)，在長期高血糖、高血脂等多種因素刺激下，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，胰島β細(xì)胞周圍發(fā)生炎性反應(yīng)，進(jìn)而影響其分泌功能及細(xì)胞活力，最終導(dǎo)致其功能障礙，甚至凋亡，促進(jìn)T2DM的發(fā)生[12]。肥胖作為糖尿病發(fā)病的獨(dú)立因素，已經(jīng)被廣泛認(rèn)知。肥胖患者的細(xì)胞膜上，胰島素受體存在缺陷，使得胰島素?zé)o法正常同受體結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)。肥胖還可以使胞膜脂質(zhì)構(gòu)成異常，影響葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低葡萄糖清除能力，誘發(fā)胰島素抵抗。近年研究證實(shí)，表觀遺傳通過對DNA、組蛋白等修飾，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響胰島β細(xì)胞的發(fā)育和分化，損壞分泌功能，降低機(jī)體胰島素敏感性。另外，腸道菌群同糖尿病的關(guān)系也成為近年研究的熱點(diǎn)，其機(jī)制和作用研究正在進(jìn)一步深入，其有望成為糖尿病治療的新靶點(diǎn)。通過對糖尿病發(fā)病機(jī)制的探討，通過代謝手術(shù)、減重或解除糖毒性等措施，即有望將體重降至個(gè)人脂肪閾值之下，打破惡性循環(huán)，使去分化的胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為胰島素產(chǎn)生細(xì)胞，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)T2DM的發(fā)生、發(fā)展。

4 糖尿病逆轉(zhuǎn)的舉措

4.1 針對糖尿病前期的治療 對糖尿病前期及早進(jìn)行干預(yù)，可以有效預(yù)防糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。減重可以改善全身胰島素敏感性，保留β細(xì)胞功能和減少糖尿病前期進(jìn)展。藥物治療提供了另一種策略來改善胰島素敏感性和保存β細(xì)胞功能。噻唑烷二酮類(TZDs) 藥物是預(yù)防T2DM的有效藥物；胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物可增加β細(xì)胞功能，同時(shí)促進(jìn)減肥，可有效預(yù)防糖耐量異常發(fā)展為T2DM；也有報(bào)道糖尿病前期使用二甲雙胍治療，但其效果遠(yuǎn)不如TZDs或GLP-1類似物[13]。

4.2 生活方式干預(yù)(飲食控制與運(yùn)動(dòng)) 研究表明，低熱卡飲食能夠逆轉(zhuǎn)糖尿病。低熱卡飲食治療亦稱限食療法、熱量限制療法，即通過限制每日食物熱量攝入，降低體重，改善機(jī)體代謝狀態(tài)。限食可能通過改善胰島β細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)糖尿病。Steven等[14]對30例T2DM患者，給予8周極低熱量飲食干預(yù)，此后逐步恢復(fù)正常飲食，6個(gè)月后40%的患者體重平均下降10 kg，空腹血糖<7 mmol/L，HbA1c維持在5.9%～7.8%，表明T2DM是一種可逆性疾病。

ADA于2018年提出的糖尿病指南中，建議糖尿病成年個(gè)體每周堅(jiān)持中等強(qiáng)度的有氧體力活動(dòng)(最大心率的50%～70%)150 min，每周至少3 d，避免連續(xù)2 d不運(yùn)動(dòng)；對于年輕或體力較好的患者，可以采取每周75 min的高強(qiáng)度的或間隔訓(xùn)練，這樣可以有效預(yù)防T2DM的發(fā)展。有學(xué)者以糖尿病早期kkay小鼠為實(shí)驗(yàn)組，C57BL/6J小鼠為對照組。前期以高脂飲食喂養(yǎng)2周，當(dāng)小鼠7周齡時(shí)，實(shí)驗(yàn)組小鼠分為高脂喂養(yǎng)組及運(yùn)動(dòng)組，對照組給予常規(guī)飼料，干預(yù)時(shí)間為8周。15周齡時(shí)高脂喂養(yǎng)組kkay小鼠自然發(fā)展為糖尿病，運(yùn)動(dòng)組小鼠同對照組一樣，無1例發(fā)展為糖尿病，且小鼠血糖、體重、胰島形態(tài)及體積均優(yōu)于糖尿病小鼠[15]。Stephan等[16]對12例久坐不動(dòng)的T2DM患者進(jìn)行試驗(yàn)，使患者每周高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)3次，每次10～20 min。試驗(yàn)前、后分別檢測患者的葡萄糖耐量。結(jié)果提示，經(jīng)過運(yùn)動(dòng)鍛煉，患者的β細(xì)胞功能明顯提升，胰島素分泌增加。對于發(fā)展為T2DM的患者來說，僅僅通過限制熱量攝入就可以很容易地逆轉(zhuǎn)病情。積極主動(dòng)的T2DM患者最好遵循“1-2”的方法：首先，在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到目標(biāo)體重(熱量限制，不做額外的運(yùn)動(dòng))，其次，保持體重(適度的食物限制，增加日常活動(dòng))。這樣可以更好的維持血糖達(dá)標(biāo)。

4.3 短期強(qiáng)化治療(胰島素與口服降糖藥物) 運(yùn)用胰島素強(qiáng)化治療初發(fā)糖尿病，取得良好效果。Li等[17]采用持續(xù)胰島素皮下注射的方式治療初發(fā)T2DM 138例，患者空腹血糖超過11.1 mmol/L，治療時(shí)間為2周。對這批患者動(dòng)態(tài)隨訪，分別于3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月進(jìn)行檢測，糖尿病的緩解率分別72.6%、67%、47.1%、42.3%。這可能與早期胰島素強(qiáng)化改善了胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素第一時(shí)相分泌有關(guān)。一項(xiàng)研究比較了幾種治療方法(短期持續(xù)胰島素皮下注射、多次胰島素注射、口服降糖藥)對初發(fā)糖尿病的療效。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)試驗(yàn)，共382例患者納入研究，分別比較治療前及治療1年后胰島功能及糖尿病緩解率，結(jié)果提示新診斷的T2DM患者早期強(qiáng)化胰島素治療與口服降糖藥物治療相比，在細(xì)胞功能恢復(fù)和維持，及血糖長期緩解方面具有良好的療效[18]。

TZDs藥物是一種胰島素增敏劑，可以提高周圍組織對于葡萄糖的吸收，并減少肝糖原過量蓄積，減少胰島素抵抗，從而降低血糖。目前臨床應(yīng)用比較廣泛的為吡格列酮。研究表明，早期運(yùn)用TZDs能夠有效逆轉(zhuǎn)糖尿病。初診且未接受降糖藥物治療的2型糖尿病患者接受艾塞那肽、胰島素或口服降糖藥治療對血糖和β細(xì)胞功能的影響：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行組對照研究(CONFIDENCE研究)納入416例新診斷的T2DM患者，分別給予預(yù)混胰島素和吡格列酮治療，經(jīng)過48周治療，吡格列酮組糖化血紅蛋白<7%的比例達(dá)75.4%，<6.5%的比例達(dá)57.9%，與胰島素組相比，達(dá)標(biāo)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。Einhorn研究是一項(xiàng)16周、雙盲、開放的試驗(yàn)，納入的328例患者隨機(jī)接受吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍治療。研究顯示，與安慰劑組相比，吡格列酮治療能顯著改善胰島素抵抗及患者的HbA1c和空腹血糖，且兩組治療均顯著改善β細(xì)胞功能[20]。

格列齊特是常用的胰島素促泌劑，有研究將其同胰島素相比，治療初發(fā)糖尿病。分別于治療后6個(gè)月和12個(gè)月評(píng)估糖尿病緩解率，6個(gè)月時(shí)胰島素組緩解率為80%，而格列齊特組為3.3%；12個(gè)月時(shí)胰島素組緩解率為62.5%，格列齊特組為0.5%，提示胰島素明顯優(yōu)于格列齊特[21]。

一項(xiàng)持續(xù)4年的前瞻性、安慰劑對照研究，隨機(jī)將48例患有糖尿病酮癥酸中毒和嚴(yán)重高血糖的非裔美國人受試者在正常血糖緩解后，分別給予二甲雙胍1 000 mg/d(n=17)、西格列汀100 mg/d(n=16)或安慰劑(n=15)。結(jié)果提示，二甲雙胍組糖尿病緩解率為66%，西格列汀組為56%，安慰劑組為23%，由此表明，西格列汀和二甲雙胍治療同樣能維持較長時(shí)間的血糖正常期，這與β細(xì)胞功能改善有關(guān)[22]。

Banting獎(jiǎng)獲得者DeFronzo教授早在2008年即提出糖尿病治療新策略，即生活方式干預(yù)聯(lián)合藥物治療(二甲雙胍、TZDs、GLP-1)，與現(xiàn)有的治療相比，該方法可以保存胰島β細(xì)胞功能, 有可能延緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病的自然病程[23]。

4.4 代謝手術(shù) 大量臨床試驗(yàn)已證明，減重手術(shù)作為一種有效的干預(yù)方式，除了能夠降低體重外，對糾正體內(nèi)代謝紊亂，及其引起的并發(fā)癥具有良好效果，尤其是伴有肥胖的T2DM患者。

減重手術(shù)可能通過多種機(jī)制來逆轉(zhuǎn)糖尿病，包括改善體內(nèi)胃腸激素、脂肪因子、炎性介質(zhì)、膽汁酸、腸道菌群等。胃生長激素釋放肽(ghrelin)具有促進(jìn)食欲，增加進(jìn)食作用，同時(shí)能夠抑制胰島素分泌，改善其敏感性，升高血糖。早在2002年Cummings等[24]就報(bào)道肥胖患者經(jīng)RYGB減重手術(shù)后，較單純飲食干預(yù)者血漿ghrelin水平下降明顯，且其分泌節(jié)律消失，這些改變可能由于RYGB手術(shù)改善機(jī)體代謝所致。脂肪組織分泌多種細(xì)胞因子，脂聯(lián)素作為其中一種，具有提高機(jī)體胰島素敏感性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者行RYGB術(shù)后，血漿脂聯(lián)素水平上升，網(wǎng)膜脂肪組織內(nèi)脂聯(lián)素相關(guān)基因表達(dá)增加，機(jī)體胰島素敏感性得以改善[25]。炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、C反應(yīng)蛋白等，能夠降低機(jī)體對于葡萄糖的利用，促進(jìn)胰島素抵抗。研究表明，對fa/fa糖尿病大鼠采取RYGB干預(yù)，手術(shù)改變了大鼠的腸道菌群，通過對盲腸菌群的修飾，手術(shù)組大鼠的糖耐量得以改善[26]。

5 糖尿病逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因素

通常認(rèn)為，糖尿病病程、血糖控制情況(HbA1c)及基線胰島β細(xì)胞功能是預(yù)測糖尿病逆轉(zhuǎn)的因素。其實(shí)除此之外，性別、他汀類藥物的使用，以及是否伴有高血壓、神經(jīng)病變、缺血性心臟病等均是較好的預(yù)測指標(biāo)。

Kramer等[27]研究發(fā)現(xiàn)，對于T2DM早期患者給予胰島素強(qiáng)化治療，48周后仍有56%的患者糖尿病是緩解的(未使用降糖藥，HbA1c<6.5%)。同未治療組相比，緩解組基線HbA1c較低，且基線胰島β細(xì)胞分泌功能較好，logistic回歸分析提示，HbA1c及基線胰島β細(xì)胞是預(yù)測糖尿病緩解的獨(dú)立因素。

既往研究認(rèn)為，女性更容易被診斷為T2DM，但近年來，男性久坐不動(dòng)的生活方式越來越多，這使他們患T2DM的幾率越來越高。目前的研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性更有可能逆轉(zhuǎn)T2DM[28]。

他汀類藥物的使用增加了T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，未使用他汀類藥物的糖尿病患者，其逆轉(zhuǎn)糖尿病的幾率更大[29]。

高血壓和T2DM通常同時(shí)發(fā)生，并有一些共同的危險(xiǎn)因素，如肥胖、炎性反應(yīng)和胰島素抵抗。高血壓和T2DM也有共同的通路，如與交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的通路。在糖尿病人群中，高血壓得以控制也與T2DM逆轉(zhuǎn)有關(guān)[30]。神經(jīng)病變和糖尿病通常是聯(lián)系在一起的。超過50%的T2DM患者有神經(jīng)病變，超過50%的神經(jīng)病變患者有T2DM，針對65歲以上老年糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，若患者沒有神經(jīng)病變存在，其糖尿病更易出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[29]。缺血性心臟病是指冠狀動(dòng)脈彈性喪失和增厚，導(dǎo)致進(jìn)行性動(dòng)脈供血不足。一些具有慢性缺血性心臟病的患者更有可能發(fā)生T2DM逆轉(zhuǎn)?？赡芤?yàn)檫@部分患者更關(guān)注自身的健康，可能會(huì)時(shí)刻保持警惕，在糖尿病早期即作出干預(yù)，避免了更高血糖的出現(xiàn)[29]。

隨著T2DM持續(xù)時(shí)間的延長，逆轉(zhuǎn)糖尿病的機(jī)會(huì)逐漸減少?；颊吣挲g較大，糖尿病控制不佳，血糖長期控制不理想，這些均減少糖尿病逆轉(zhuǎn)的可能性。由此認(rèn)為，早期干預(yù)，尤其是在確診后的前2年，是決定短期內(nèi)誘導(dǎo)糖尿病緩解的關(guān)鍵因素，而最佳逆轉(zhuǎn)時(shí)機(jī)，是在診斷糖尿病之時(shí)。

6 問題和展望

T2DM作為代謝性疾病，常與“十高”同時(shí)出現(xiàn)，即高血糖、高血脂、高血壓、高體重、高腰圍、高尿酸、高凝狀態(tài)、高胰島素、高炎癥、高同型半胱氨酸。在降低血糖的同時(shí)，對血脂、血壓、尿酸、炎性反應(yīng)等進(jìn)行干預(yù)處理，是否能夠有利于糖尿病的逆轉(zhuǎn)？亦或使逆轉(zhuǎn)率更高？是否所有初發(fā)糖尿病患者都適合進(jìn)行逆轉(zhuǎn)糖尿病的處理？有沒有人群不能逆轉(zhuǎn)？中醫(yī)中藥治療亦是糖尿病治療的有力武器，是否可以配合逆轉(zhuǎn)糖尿病的治療措施進(jìn)行干預(yù)？聯(lián)合治療后能否取得更好的效果？這些都是有待探究的問題。

目前對于T2DM的干預(yù)治療方式多樣，部分已經(jīng)有肯定的療效，但其穩(wěn)定性及長期性尚無法保證，還需要不斷深入研究。對于糖尿病的預(yù)防，既要做到“未病先防”，即對廣大人群做好糖尿病知識(shí)教育，普及糖尿病知識(shí)，提高警惕；又要做到“已病逆轉(zhuǎn)”，在發(fā)現(xiàn)糖尿病的早期，根據(jù)個(gè)體差異，積極采取相應(yīng)方法干預(yù)，避免其發(fā)生、發(fā)展。只有充分了解糖尿病相關(guān)知識(shí)，才能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，避免后期嚴(yán)重合并癥和并發(fā)癥的出現(xiàn)，從而阻斷T2DM所帶來的危害。當(dāng)T2DM“緩解”以后，它意味著需要定期檢查和需要對體重保持警惕，以避免在將來某一時(shí)點(diǎn)復(fù)發(fā)的可能。