索安非托治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征所致白天嗜睡的研究進展

黃麗華 余勤

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院730000；2蘭州大學第一醫(yī)院呼吸科730000

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是影響人體健康的常見疾病，其女性患病率為6%～19%，男性患病率是13%～33%[1]。目前，臨床上治療OSAHS的主要方法有持續(xù)正壓通氣 (continuous positive airway pressure，CPAP)、口腔器械、口腔壓力療法、上氣道手術(shù)矯正和舌下神經(jīng)刺激的植入式裝置等[2]。其中CPAP 治療被認為是OSAHS治療的金標準[3]，即在整個呼吸周期內(nèi)人為地施以一定程度的氣道內(nèi)正壓，從而有利于防止氣道萎陷，改善患者夜間呼吸氧合狀況。CPAP 已被證明可以改善睡眠質(zhì)量、高血壓和夜間低氧血癥[4]。但是研究顯示，盡管采用CPAP 等方法進行有效治療，OSAHS患者的日間嗜睡癥狀仍可能持續(xù)存在，常常對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，因此有效治療日間嗜睡是OSAHS管理的一個重要組成部分[5-6]。

1 發(fā)病機制

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺在人體多種生理功能中發(fā)揮著重要的作用，其中了包括睡眠-覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)。雖然日間嗜睡的病理生理學尚不明確，但有幾條證據(jù)表明日間嗜睡與多巴胺功能有關(guān)。首先，在臨床前研究中，對多巴胺系統(tǒng)有作用的藥物，可劑量依賴性地增加嗜睡動物模型的清醒。其次，多巴胺再攝取抑制劑對多巴胺轉(zhuǎn)運體的體外親和力與這些再攝取抑制劑在體內(nèi)誘導喚醒效應的效力顯著相關(guān)。第三，臨床上使用安非他命治療嗜睡，研究發(fā)現(xiàn)安非他命可增加人體內(nèi)多巴胺水平，可推測日間嗜睡與多巴胺系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)[7]。去甲腎上腺素和多巴胺均可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[8]，多巴胺可以直接刺激大腦中促醒的神經(jīng)元，而去甲腎上腺素則可能通過作用于下丘腦腹外側(cè)視前核，關(guān)閉睡眠的驅(qū)動子，過度的嗜睡與多巴胺能和去甲腎上腺素系統(tǒng)的失調(diào)有關(guān)。此外，日間嗜睡的發(fā)病機制中還包括頻繁覺醒導致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，如睡眠片段化等，大量研究支持OSAHS患者通過CPAP治療可以明顯降低覺醒次數(shù)，改善睡眠結(jié)構(gòu)從而改善日間嗜睡。對于有效CPAP治療后日間嗜睡仍改善不明顯的患者，則可考慮加用索安非托控制癥狀，這也是本文研究意義所在。

2 日間嗜睡藥物治療現(xiàn)狀

以往臨床上常用于治療日間嗜睡的常用藥物有莫達非尼、阿莫達非尼、哌甲酯、安非他明、羥丁酸鈉等[9]。莫達非尼和阿莫達非尼是一類促進覺醒的藥物，雖然目前其作用機制尚不明確，可能是一種選擇性的作用較弱的多巴胺再攝取抑制劑[10]，目前是治療成人日間嗜睡的一線藥物。臨床試驗表明，它們可以顯著改善OSAHS患者的日間嗜睡狀態(tài)[11]。但潛在的不良反應包括頭痛、惡心、口干、厭食和腹瀉等。哌甲酯、安非他命、右旋安非他命是用來緩解白天嗜睡的傳統(tǒng)藥物，其中哌甲酯是治療日間嗜睡的二線治療藥物，往往在莫達非尼、阿莫達非尼無效的情況下才考慮使用。安非他明對日間嗜睡的療效更是缺乏確切的臨床證據(jù)。上述藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有顯著的興奮作用，可能通過阻止去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的再吸收和增加釋放來促進清醒[12]，但不良反應更常見，如過度興奮、失眠、震顫、緊張和煩躁等癥狀。部分患者單獨或聯(lián)合使用這些促醒藥物效果不佳，甚至沒有效果[13]，而這些藥物的超量或反復使用可能引起致癮，因此在臨床中的應用也十分受限。這些現(xiàn)狀說明需要有其他有效的、可耐受的治療方法來改善OSAHS 患者清醒狀態(tài)，并治療阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的日間嗜睡[7]。

3 索安非托治療OSAHS引起的白天嗜睡

索安非托是由愛爾蘭Jazz生物制藥公司研究開發(fā)的，于2019年3月20日在美國首次獲得全球批準，用于治療因嗜睡癥或OSAHS而產(chǎn)生的日間過度嗜睡，改善患者的覺醒狀態(tài)，目前該藥物正在歐盟接受進一步審查[13]。索安非托是一種苯丙氨酸衍生物，其系統(tǒng)名稱為 (R)-2-氨基-3-苯基氨基甲酸酯鹽酸鹽。分子式為C10H15N2O2Cl。目前索安非托改善清醒的作用機制尚不清楚，但其有效性可能是通過其作為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的活性介導的。索安非托可以選擇性地結(jié)合并抑制多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的再攝取，而不促進多巴胺和去甲腎上腺素的釋放。索安非托對5-羥色胺轉(zhuǎn)運體沒有明顯的結(jié)合親和力，也不抑制5-羥色胺的再攝取[9]。

索安非托在42～1 008 mg劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學，3 d內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)[14]。阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的日間過度嗜睡患者推薦劑量為75～300 mg，它具有高溶解度和高滲透性，口服生物利用度為95%，口服后可迅速吸收，禁食狀態(tài)下給藥后2 h達最大血漿濃度，盡管在進食高脂肪、高熱量的食物后達峰時間延遲了1 h[15]，但食物的存在對索安非托的吸收速率或程度沒有影響[14，16]，這說明了可以在不考慮膳食的情況下使用索安非托[15]。上述研究表明，索安非托生物利用度高，與進食相關(guān)性小，一定劑量即可達到治療效果，可能提高患者治療依從性。但是，腎臟功能損害可能會影響索安非托的藥代動力學。索安非托在人體內(nèi)代謝非常低，主要為腎臟清除[14]，清除的主要途徑是尿路排泄，約95%的藥物在48 h內(nèi)以無變化的藥物形式排出，1%或者更少的劑量作為次要代謝物排泄，即N-乙酰安非他酮的形式排出。在Zomorodi等[16]的一項研究中，與腎功能正常的志愿者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中，使用75 mg劑量的索安非托后，幾何平均藥時曲線下面積 (area under the curve，AUC)分別增加了53%、129%和339%，平均半衰期分別增加了1.2倍、1.9倍和3.9倍[16]，索安非托清除率的降低與腎小球濾過率的降低成正比。因此對于腎臟損傷的患者，應個體化調(diào)整索安非托的劑量，使其達到與腎功能正?；颊呦嗨频姆€(wěn)態(tài)暴露。對于終末期腎病的患者，則不推薦使用索安非托，因為在這一人群中索安非托暴露明顯增加且消除半衰期延長。這個結(jié)果可能與OSAHS患者人群特別有關(guān)，因為OSAHS患者腎功能受損幾率相對較高。OSAHS 可能是慢性腎臟疾病的直接的、獨立的危險因素[17-18]，可通過間歇缺氧、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活等致病機制造成腎臟不同程度損傷[4]，因此對于OSAHS患者來說，用藥前對腎臟功能的充分評估十分重要。

Jazz制藥公司已完成了索安非托治療與OSAHS和發(fā)作性睡病相關(guān)日間過度嗜睡的Ⅲ期臨床項目TONES，該項目包括4個研究：索安非托治療發(fā)作性睡病成人患者相關(guān)日間過度嗜睡 (TONES-2 研究)，治療成人OSAHS相關(guān)日間過度嗜睡 (TONE-3研究、TONE-4研究)，以及用于發(fā)作性睡病或OSAHS成人患者治療日間過度嗜睡的長期安全性和維持療效研究 (TONES-5研究)。在兩項安慰劑對照的雙盲Ⅲ期研究中，索安非托改善OSAHS患者的覺醒和減少日間過度嗜睡的有效性得到了證實。在TONE-3研究中，OSAHS患者被隨機分配到每天服用一次索安非托37.5 mg (n =59)、75 mg (n =61)、150 mg (n =118)、300 mg (n =119)的治療組和安慰劑組 (n =119)。被隨機分配到150 mg和300 mg劑量組的患者在第1周的第1天到第3天分別接受了75 mg和150 mg治療劑量，從第4天開始接受全部劑量。治療12周后，索安非托治療組患者的清醒度維持測試 (maintenance of wakefulness test，MWT)結(jié)果明顯優(yōu)于安慰劑組，并可以持續(xù)降低平均愛潑沃斯嗜睡量表評分 (epworth sleepiness scale，ESS)，持續(xù)用藥的患者整體改變印象和臨床整體改變印象得到改善。在TONE-4 研究中，OSAHS患者 (n =174)服用索安非托治療日間過度嗜睡，起始量均為75 mg/d，過程中根據(jù)患者療效和耐受性將劑量分別調(diào)整為75 mg、150 mg或300 mg，持續(xù)治療2周。2周后，即試驗進行的第4周，進入為期2周的雙盲隨機退出試驗。在這一階段中，若患者的整體改變印象和MWT 及ESS 有較大的改善，則隨機選擇繼續(xù)服用索安非托 (n=62)或改用安慰劑 (n=62)。用藥4周后，患者的平均睡眠潛伏期從12～13 min增加到30 min；ESS 從15～16 分減少到6 分[14]。并且在這一階段的臨床藥物試驗中，隨機分配繼續(xù)接受索安非托治療的患者中觀察到的這一指標的改善程度能夠一直保持。相比之下，服用安慰劑的受試者的MWT 中平均睡眠潛伏期減少了約12 min，ESS評分從第4周到第6周增加了約4.5分。盡管如此，在安慰劑組中，MWT 平均睡眠潛伏期和ESS評分均未回到基線值，這表明索安非托的持續(xù)治療效果在撤藥的2周內(nèi)未出現(xiàn)反彈性嗜睡[5]。目前，索安非托正在進行另一個階段的試驗，以評估有日間過度嗜睡癥狀的嗜睡癥或OSAHS患者在服用索安非托治療后，其駕駛性能的改善狀況[5]。

在為期12周的TONE-3安慰劑對照試驗中，索安非托對嗜睡癥或阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咦畛Ｒ姷牟涣挤磻穷^痛、惡心、口干、食欲減退、焦慮和失眠等，此外和其他促醒劑和精神刺激劑一樣，使用索安非托也可造成平均血壓和心率小幅度的升高。在比較患者分別服用索安非托37.5 mg/d、75 mg/d或150 mg/d與安慰劑的試驗中，可以發(fā)現(xiàn)患者的這些不良反應都是劑量相關(guān)的，患者一般可以耐受，在調(diào)整至合適的劑量之后這些不良反應可以減輕甚至消失[19]。作為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，一種治療精神狀態(tài)的藥物，索安非托也被質(zhì)疑是否存在藥物被濫用的可能。一項索安非托藥物濫用傾向的隨機、雙盲、安慰劑對照試實驗中，和興奮劑給人以主觀上的愉悅不同，索安非托的不良反應隨著藥物劑量的增加表現(xiàn)得更明顯，這說明劑量增加和濫用高劑量索安非托的可能性很低。盡管這個試驗包括了600 mg和1 200 mg的超治療劑量，但索安非托給藥后并沒有出現(xiàn)嚴重的不良事件，再一次證明了索安非托的安全性與其他的研究一致[20]。

對OSAHS患者來說，盡管通過CPAP 和其他初級治療方法進行了充分的治療，但專家研究發(fā)現(xiàn)，即使堅持初級治療，仍有12%～65%的患者存在日間過度嗜睡[21-22]。考慮到索安非托可能會用于原發(fā)性阻塞性睡眠呼吸暫停的患者，為符合真實的臨床現(xiàn)狀，是否曾使用OSAHS基礎治療不是納入試驗的必要條件，但參與阻塞性睡眠呼吸暫停研究的患者應目前或之前使用過初級阻塞性睡眠呼吸暫停治療，若沒有治療經(jīng)驗或有過阻塞性睡眠呼吸暫停手術(shù)治療史的參與者應至少在1個月內(nèi)嘗試過原發(fā)性阻塞性睡眠呼吸暫停治療。TONE-4研究中，在第6周結(jié)束時對參與雙盲隨機退出試驗的患者進行分層，一部分患者在服用索安非托治療的同時堅持使用一種初級OSAHS療法，另一部分患者則不規(guī)律使用初級OSAHS治療。結(jié)果顯示同時規(guī)律使用OSAHS基礎治療和索安非托的患者治療效果更佳。根據(jù)阻塞性睡眠呼吸暫停患者在睡眠狀態(tài)下會發(fā)生反復的上氣道塌陷、阻塞的發(fā)病特點，雖然索安非托可改善睡眠呼吸暫停綜合征患者日間過度嗜睡癥狀，但它并不能替代CPAP成為主要的OSAHS治療，即使是接受了索安非托治療的患者，也必須接受OSAHS的基礎治療以改善夜間低氧血癥，應大力鼓勵和支持初級OSAHS治療的使用[23]。

4 小結(jié)

上述臨床研究顯示，索安非托顯著提高了OSAHS患者客觀清醒狀態(tài)，緩解了日間過度嗜睡狀態(tài)。相對于那些隨機分配服用安慰劑的受試者，持續(xù)使用索安非托治療的患者的改善效果得以維持。索安非托的不良反應可通過劑量調(diào)整得到解決，多項研究證實了其安全性和可耐受性，且突然停藥不會造成反彈性嗜睡或停藥反應。目前已經(jīng)完成的這些臨床試驗結(jié)果表明了索安非托是未來治療OSAHS患者覺醒障礙和日間過度嗜睡的一種重要的潛在治療選擇，但索安非托的持續(xù)治療效果、安全性、與其他促醒劑治療效果比較等仍需更多的臨床試驗去證明。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突