丹梔逍遙散加減治療消化性潰瘍肝胃郁熱證臨床療效及對患者血清炎癥因子和胃腸激素的影響※

宮勝龍 程曉昱

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)2019級碩士研究生，安徽 合肥 230031；江蘇省昆山市康復(fù)醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 昆山 215314)

消化性潰瘍是指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，發(fā)病率約為2%～10%[1]。臨床主要癥狀為腹痛、反酸，如不及時治療可導(dǎo)致穿孔、出血、癌變風(fēng)險。西醫(yī)多采用質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑聯(lián)合抗生素治療，不良反應(yīng)較多且容易復(fù)發(fā)[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，消化性潰瘍屬中醫(yī)“胃脘痛”等范疇，肝胃郁熱證是其主要證型，治當(dāng)疏肝瀉熱，健脾和胃，理氣止痛[3]。丹梔逍遙散源自明代薛已《內(nèi)科摘要》，具有養(yǎng)血健脾、疏肝清熱之功效，聯(lián)合西醫(yī)治療消化性潰瘍效果值得肯定，但具體作用機制尚不十分清楚[4]。相關(guān)研究表明，消化性潰瘍多與幽門螺桿菌感染有關(guān)，多種血清炎癥因子異常升高，胃腸激素分泌紊亂[5-6]。2018-04—2019-10，我們在西醫(yī)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上聯(lián)合丹梔逍遙散加減治療消化性潰瘍肝胃郁熱證患者53例，并與西醫(yī)四聯(lián)療法治療51例對照，觀察臨床療效及對患者血清炎癥因子和胃腸激素的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部104例均為江蘇省昆山市康復(fù)醫(yī)院消化內(nèi)科門診消化性潰瘍肝胃郁熱證患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《消化性潰瘍診斷與治療規(guī)范(2016年，西安)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)胃鏡檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《消化性潰瘍中醫(yī)診療共識意見(2017)》[4]辨證為肝胃郁熱證。主癥：胃脘灼熱疼痛，口干，口苦；次癥：胸脅脹滿，反酸，煩躁易怒，大便秘結(jié)。舌紅，苔黃，脈弦而數(shù)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；近2周內(nèi)未服用治療本病相關(guān)藥物；經(jīng)江蘇省昆山市康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，告知研究事項后，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 胃鏡下可見穿鑿性潰瘍、胃潰瘍合并重度異型增生者；合并胃泌素瘤等特殊潰瘍者；合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；妊娠期及哺乳期女性；對本次研究藥物過敏者；中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予四聯(lián)療法。雷貝拉唑腸溶膠囊(濟川藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061220)20 mg，每日2次口服；阿莫西林膠囊(華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043535)1.0 g，每日2次口服；克拉霉素緩釋片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031041)0.5 g，每日2次口服；枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10920098)0.6 g，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹梔逍遙散加減。丹梔逍遙散基本藥物組成：梔子、當(dāng)歸各20 g，牡丹皮、白芍、茯苓、白術(shù)各15 g，柴胡、薄荷各12 g，煨生姜9 g，甘草6 g。加減：口干者加沙參10 g、麥冬6 g；惡心者加半夏6 g、竹茹6 g；氣郁者加佛手6 g、郁金6 g；肝熱者加龍膽草6 g、黃芩6 g；便秘者加枳實6 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療2周。2組治療期間均戒煙戒酒，禁辛辣、肥厚滋膩食物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清炎癥因子 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.2 胃腸激素 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血，采用放射免疫法檢測胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)、血管活性肽(VIP)，試劑盒均購自上海西唐生物科技有限公司。

1.4.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計2組治療期間惡心嘔吐、嘔血、便血、腹瀉、頭暈等發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，根據(jù)消化性潰瘍肝胃郁熱證癥狀嚴(yán)重程度，主癥分別為輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)，次癥分別為輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。統(tǒng)計治療前后中醫(yī)證候評分，以中醫(yī)證候評分減少率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：主癥、次癥全部消失，中醫(yī)證候積分減少率≥95%；顯效：主癥、次癥明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率≥75%，<95%；有效：主癥、次癥均改善，中醫(yī)證候積分減少率≥30%，<50%；無效：主癥、次癥均無改善，中醫(yī)證候積分減少率<30%。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較 例

由表2可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較 見表3。

表3 2組治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較

由表3可見，治療后2組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后GAS、MTL、VIP水平比較 見表4。

表4 2組治療前后GAS、MTL、VIP水平比較

由表4可見，治療后2組GAS、MTL水平均較本組治療前降低(P<0.05)，VIP水平均升高(P<0.05)，且治療后治療組GAS、MTL水平低于對照組(P<0.05)，VIP水平高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)比較 治療組53例，發(fā)生惡心嘔吐1例，嘔血1例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.66%；對照組51例，發(fā)生惡心嘔吐3例，嘔血2例，便血3例，腹瀉2例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率21.57%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(χ2=4.144,P<0.05)。

3 討 論

消化性潰瘍是臨床常見消化系統(tǒng)疾病，與幽門螺桿菌感染、胃酸、胃蛋白酶的消化作用有關(guān)[9]。臨床治療目的在于解除癥狀，促進潰瘍愈合，防止?jié)儚?fù)發(fā)，根除幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌、保護胃黏膜是治療消化性潰瘍的根本方法。隨著研究的不斷深入，以質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑為基礎(chǔ)，聯(lián)合抗生素的三聯(lián)或四聯(lián)治療方法，被世界各國指南推薦為一線或二線治療方案，但仍存在耐藥率高、治療費用高、不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率居高不下的缺點[10]。

消化性潰瘍屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“胃瘍”“吞酸”“嘈雜”等范疇。虞摶《醫(yī)學(xué)正傳·胃脘痛》“胃脘當(dāng)心而痛……由積痰食積郁于中，七情九氣觸于內(nèi)所致”，李東垣《脾胃論》“脾胃升降失調(diào)……脘腹墜脹，嘔吐呃逆”，明·唐椿《原病集》“嘈雜……心中似饑，煩雜不安，懶于飲食”等，無不說明消化性潰瘍與情志不暢、飲食不節(jié)、脾胃虛弱、運化失職等因素有關(guān)。本病病位在胃，與肝、脾密切相關(guān)。外感邪氣，客于胃中，氣機升降不利則致胃痛。飲食失節(jié)，損傷中陽，則致寒熱胃痛。脾胃屬土，肝屬木，二者相克相乘，脾胃升降有序必須依賴于肝之條達，脾土健運則能榮養(yǎng)肝木。治療胃脘痛，需辨識土木失調(diào)，治宜調(diào)和肝脾。

丹梔消遙散中，牡丹皮清熱涼血散瘀，梔子瀉火除煩，涼血解毒，二者共為君藥，可清熱疏肝。柴胡解表退熱，疏肝解郁，白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，當(dāng)歸補血養(yǎng)血，理氣通便，三者共為臣藥，行解郁柔肝、理氣止痛之功。茯苓利水滲濕，健脾安神，白術(shù)益氣健脾，燥濕利水，薄荷疏肝解郁，清利頭目，生姜祛寒除濕，溫肺健脾，四者共為佐藥，行疏肝健脾、溫肺和胃之功。甘草調(diào)和諸藥，當(dāng)為使藥。諸藥合用，共奏疏肝瀉熱、健脾和胃、理氣止痛之功[11]。王偉欽[12]研究報道，丹梔逍遙散合左金丸更能提高肝胃郁熱型胃潰瘍臨床療效，且降低復(fù)發(fā)率。本研究通過比較2組臨床療效、不良反應(yīng)，所得結(jié)論也支持上述文獻觀點。

消化性潰瘍誘發(fā)因素很多，其中幽門螺桿菌感染占據(jù)著重要的地位，幽門螺桿菌感染也會激活各類炎癥細(xì)胞，造成局部炎性浸潤[13]。病理狀態(tài)下血清IL-6可異常升高，參與消化性潰瘍免疫性病理損傷[14]。hs-CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，可特異性反映胃黏膜炎癥感染情況[15]。TNF-α可通過中性粒細(xì)胞黏附等途徑損傷胃黏膜細(xì)胞及屏障防御功能[16]。相關(guān)研究表明，消化性潰瘍患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α異常升高，且升高程度與消化性潰瘍臨床癥狀密切相關(guān)[17-18]。西醫(yī)三聯(lián)或四聯(lián)療法本身有抑制炎性浸潤的作用?，F(xiàn)代藥理研究證實，丹皮酚或丹皮總苷可呈劑量依賴性降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清IL-6、TNF-α含量[19]；梔子苷甲酸可通過下調(diào)大鼠脊髓背角內(nèi)組蛋白去乙?；?-5等途徑緩解慢性炎性痛模型大鼠炎性疼痛[20]；柴胡配伍白芍抑制潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠血清IL-4的能力明顯強于單純柴胡、白芍[21]。臨床研究表明，丹梔逍遙散合六味地黃丸更能夠降低H型高血壓患者血清IL-6、hs-CRP水平[22]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。說明丹梔逍遙散加減治療更能抑制消化性潰瘍患者炎性狀態(tài)。

消化性潰瘍患者多存在胃排空障礙，與胃腸激素代謝紊亂有關(guān)，主要表現(xiàn)為GAS、MTL分泌增多，以及VIP代償性減少[23]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪、柴胡等組成的加味左金湯能呈劑量依賴性的抑制胃潰瘍模型大鼠血漿GAS、內(nèi)皮素含量[24]；丹梔逍遙散可通過調(diào)節(jié)血清MTL、GAS、VIP等途徑，促進功能性胃腸病肝郁脾虛模型大鼠胃腸運動[25]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后GAS、MTL均降低(P<0.05)，VIP均升高(P<0.05)，且治療組改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。說明丹梔逍遙散加減治療能改善消化性潰瘍患者胃腸激素。此外，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)?？梢姷d逍遙散加減治療消化性潰瘍能提高臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性佳。

綜上所述，丹梔逍遙散加減治療消化性潰瘍，可通過抑制炎性反應(yīng)、糾正胃腸激素紊亂狀態(tài)等途徑，實現(xiàn)提高臨床療效、減少不良反應(yīng)的目的。需要指出的是，本研究僅觀察了丹梔逍遙散加減治療對炎癥因子、胃腸激素的影響，但丹梔逍遙散通過何種路徑發(fā)揮作用，仍需要進行進一步研究。