右美托咪定對下肢骨科圍術(shù)期患者應(yīng)激反應(yīng)的免疫保護(hù)

羅小玲，袁春梅，徐干如，歐陽偉子，黃宏艷，侯立力

(深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518081)

骨科下肢手術(shù)目前臨床常采用椎管內(nèi)麻醉的方式就能達(dá)到很好的鎮(zhèn)痛效果，但整個手術(shù)過程患者都是清醒狀態(tài)，患者長時間對手術(shù)和疾病的焦慮、緊張及恐懼等負(fù)面情緒將產(chǎn)生急性心理應(yīng)激，抑制機(jī)體免疫功能，影響傷口愈合，增加住院期間總醫(yī)療費(fèi)用，或免疫力低下帶來其他風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前應(yīng)用藥物適當(dāng)鎮(zhèn)靜可以干預(yù)急性心理應(yīng)激，避免術(shù)后免疫功能紊亂。為此，本研究探討術(shù)前預(yù)注右美托咪定對患者血流動力學(xué)的影響及心理應(yīng)激的免疫保護(hù)，為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年 6月至2019 年 10月深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院收治的擇期行下肢骨科手術(shù)患者40例，男26 例、女14 例，年齡20～45歲，體重指數(shù)(BMI)≤26 kg·m-2，ASAⅠ—Ⅱ級，手術(shù)時間<2 h，均為下肢骨折患者，無明顯椎管內(nèi)阻滯禁忌證。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：右美托咪定試驗(yàn)組(D組)和生理鹽水對照組(C組) ,每組20例，應(yīng)用雙盲法，由專人負(fù)責(zé)給予右美托咪定或生理鹽水，麻醉者和患者均不知分組情況，麻醉者負(fù)責(zé)麻醉、記錄及術(shù)中的管理。2組患者的性別、年齡、BMI等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者入室后，建立靜脈通道、吸氧并連接監(jiān)護(hù)儀，D組給予負(fù)荷量0.6 μg·kg-1右美托咪定(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：20041631)于10 min內(nèi)輸入，隨后給予0.2 μg ·kg-1·h-1的維持劑量至手術(shù)結(jié)束，C組以同樣速度輸注生理鹽水。在輸注右美托咪定或生理鹽水約20 min后,行腰-硬聯(lián)合阻滯并開始手術(shù)，術(shù)中嚴(yán)密觀察，平均動脈壓(MAP)低于59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)持續(xù)3 min或心率減慢至54次·min-1以下，則給予麻黃素或阿托品靜脈注入，至血壓、心率升至正常范圍并剔除該病例。如果患者在吸氧情況下血氧飽和度(SpO2)低于93% 并持續(xù)3 min則判斷為呼吸抑制，試著先拍肩膀叫醒患者囑其深呼吸，如不能喚醒則抬下頜面罩扣氧，必要時輔助呼吸，直到患者自主呼吸恢復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者入室時(T1)、用藥后20 min(T2)、手術(shù)開始30 min(T3)、手術(shù)結(jié)束(T4) 的MAP、心率(HR)、警覺/鎮(zhèn)靜評分(OAA/S評分)；分別于T1、術(shù)后24 h(T5)抽取外周血2 mL，置于肝素抗凝管抗凝，由專門檢驗(yàn)中心(廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司)采用流式細(xì)胞儀方法檢測T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD3+、 CD4+/CD8+水平；記錄術(shù)中低血壓、呼吸抑制、心動過緩、躁動等不良反應(yīng)發(fā)生情況。OAA/S評分標(biāo)準(zhǔn)：1分為昏睡,對輕推或輕拍無反應(yīng)；2分為對輕推或輕拍有反應(yīng),不能辨別其言語；3分為只對大聲呼喚有反應(yīng),但目光呆滯,言語模糊；4分為對正常呼名反應(yīng)較遲鈍,其語速也較慢；5分為對正常呼名反應(yīng)迅速,完全清醒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MAP、 HR及OAA/S評分比較

D組均能較好地耐受手術(shù)；C組出現(xiàn)1例情緒特別緊張患者，雖然手術(shù)能正常進(jìn)行，但為避免對患者造成不良影響，給予了強(qiáng)化藥物適當(dāng)鎮(zhèn)靜，本研究將該病例剔除出組。2組T1、T2時點(diǎn)MAP、HR、OAA/S評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但D組T2時點(diǎn)較C組有一定下降； D組T3、T4時點(diǎn)MAP、 HR、OAA/S評分與C組比較明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 2組各時點(diǎn) MAP、 HR及OAA/S評分比較

2.2 T細(xì)胞亞群比較

2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平T5時點(diǎn)均較T1時點(diǎn)顯著降低，但C組降低較D組更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組T1、T5時點(diǎn)CD8+水平均無明顯改變(P>0.05)。見表2。

表2 2組各時點(diǎn)T細(xì)胞亞群水平比較 ±s

2.3 不良反應(yīng)比較

2組術(shù)中均未出現(xiàn)低血壓、心動過緩、呼吸抑制、躁動等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

圍術(shù)期如手術(shù)、疼痛、麻醉、心理等應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致胸腺T細(xì)胞的分化增殖能力下降，進(jìn)一步影響機(jī)體免疫功能。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控著機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，此網(wǎng)絡(luò)龐大而精細(xì)，長時間的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌、免疫等功能紊亂，在臨床上常表現(xiàn)為患者傷口愈合困難，延長住院時間，增加患者感染其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。如何在圍術(shù)期使患者既能清醒地配合手術(shù)，又能控制緊張情緒，保護(hù)機(jī)體的免疫功能，是本研究待探討的問題。

目前關(guān)于右美托咪定對機(jī)體的免疫影響多局限于全身麻醉下手術(shù)的研究[2-4]。在圍術(shù)期，除了上述的應(yīng)激刺激外，麻醉藥物對T淋巴細(xì)胞也會產(chǎn)生不良影響，如依托咪脂抑制機(jī)體 T 淋巴細(xì)胞免疫功能；丙泊酚對于T淋巴細(xì)胞的影響不明顯；阿片類鎮(zhèn)痛藥會抑制免疫細(xì)胞；咪達(dá)唑侖可通過樹突狀細(xì)胞抑制誘導(dǎo)的Th1型免疫反應(yīng)；吸入麻醉藥可抑制機(jī)體免疫效應(yīng)；非去極化肌松藥，如泮庫溴銨，可以促使 CD4淋巴細(xì)胞的凋亡等。雖可行對照研究，藥物間的相互影響仍不可排除，所得結(jié)論也有待考證[5]。本研究剔除各種干擾因素，直接研究在椎管內(nèi)麻醉行下肢骨科手術(shù)右美托咪定對患者免疫功能的影響，避免了全身麻醉用藥對患者免疫功能的干擾，影響研究的可靠性。

在本研究中，D組應(yīng)用右美托咪定后，MAP、HR、OAA/S評分有明顯的下降，雖然在T2時點(diǎn)與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在 T3、T4時點(diǎn)，D組明顯低于C組(P<0.05)，D組有8例患者術(shù)中入睡可喚醒，但沒有出現(xiàn)OAA/S評分低于3分以下的病例，可能與本研究右美托咪定用量較低有關(guān)，也有研究[6]認(rèn)為右美托咪定鎮(zhèn)靜作用有封頂效應(yīng)，隨著劑量的增加達(dá)到一定鎮(zhèn)靜作用后，并不隨劑量增加而增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜效應(yīng)，故選擇一個適當(dāng)?shù)挠颐劳羞涠▌┝糠浅Ｖ匾够颊呒饶苓_(dá)到手術(shù)期間的鎮(zhèn)靜效果，又避免因給予劑量過大，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列的副作用，比如心率下降、心律失常等，本研究給予的右美托咪定劑量，是通過分析大量研究文獻(xiàn)并結(jié)合臨床實(shí)際確定的劑量。在整個手術(shù)過程患者大部分患者情緒穩(wěn)定、有的進(jìn)入睡眠狀態(tài)但可喚醒，血流動力學(xué)平穩(wěn)，進(jìn)一步證實(shí)右美托咪定具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、減慢心率、降低血壓等作用，與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-8]，右美托咪定是一種α2受體激動藥，主要是通過減少交感神經(jīng)的輸出，增強(qiáng)腦干藍(lán)斑核副交感神經(jīng)的輸出，激動延髓血管運(yùn)動中樞，降低去甲腎上腺素的代謝，起到降低血壓和減慢心率的作用[9]。本研究C組出現(xiàn)1例情緒特別緊張患者，雖然手術(shù)能正常進(jìn)行，但為避免對患者造成不良影響，給予了強(qiáng)化藥物適當(dāng)鎮(zhèn)靜后剔除此病例，2組患者均未出現(xiàn)低血壓、呼吸抑制、心動過緩、躁動等嚴(yán)重不良反應(yīng)，也進(jìn)一步證明本研究選擇的右美托咪定臨床應(yīng)用劑量是合理的。

免疫細(xì)胞中，T淋巴細(xì)胞亞群是最重要的細(xì)胞群，T淋巴細(xì)胞間以及與其他細(xì)胞或因子之間通過膜受體蛋白相互作用，維持機(jī)體的正常免疫應(yīng)答[10]。本研究結(jié)果顯示，2組患者的外周靜脈血CD4+、CD3+、CD4+/CD8+隨著時間推移均有一定的下降，說明手術(shù)麻醉的刺激對機(jī)體的T淋巴細(xì)胞亞群有一定的影響，但是C組比D組下降明顯(P<0.05)，而CD8+變化不明顯。所有成熟T細(xì)胞的表面標(biāo)志是CD3+；CD8+是抑制性T細(xì)胞，是免疫反應(yīng)中的殺傷性細(xì)胞，CD8+降低可出現(xiàn)過強(qiáng)免疫反應(yīng)，CD8+增高可產(chǎn)生免疫缺陷；CD4+是誘導(dǎo)性T細(xì)胞，也是調(diào)控免疫反應(yīng)的最重要樞紐細(xì)胞，CD4+降低提示免疫功能低下，易引發(fā)感染，如病毒性感染、惡性腫瘤、免疫缺陷等疾病，CD4+增高易發(fā)生超敏反應(yīng)和自身免疫性疾??；CD4+/CD8+比值是判斷人體免疫功能紊亂的臨床診斷敏感指標(biāo)，CD4+/CD8+降低表明機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，CD4+/CD8+增高提示細(xì)胞免疫功能處于過度活躍狀態(tài)。在本研究中，2組患者的外周靜脈血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均出現(xiàn)下降，說明創(chuàng)傷、手術(shù)、心理等應(yīng)激反應(yīng)對患者的免疫功能有一定的抑制作用，但是應(yīng)用右美托咪定的D組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群下降幅度明顯比C組要小，提示術(shù)前術(shù)中應(yīng)用右美托咪定對患者的免疫功能有一定的保護(hù)作用，與都學(xué)軍[11]研究一致。

綜上所述，術(shù)前術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，不僅可以減輕患者的緊張情緒保持術(shù)中安靜，維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定，而且能減輕患者的免疫損傷程度。