注射用泮托拉唑鈉關(guān)鍵工藝控制點分析

邢相坤

摘 要：消化系統(tǒng)疾病是常見病、多發(fā)病之一，其中以消化道潰瘍?yōu)橹鳎饕Y狀為反復(fù)發(fā)作的節(jié)律性上腹部疼痛或慢性中上腹部無節(jié)律疼痛，常伴有反酸、飽脹、噯氣、灼燒等，甚至惡心、嘔吐、吐血、便血等，少數(shù)可發(fā)展至胃癌，極大的威脅了患者身體健康，影響了人們的生活質(zhì)量。泮托拉唑鈉作為新一代質(zhì)子泵抑制劑（PPI），是消化性潰瘍病的一線治療藥，因其抑酸作用強而持久、潰瘍愈合率高、不良反應(yīng)少和藥物相互作用少的顯著優(yōu)勢，立刻成為治療與酸有關(guān)的消化系統(tǒng)功能紊亂性疾病的特效藥物。筆者根據(jù)多年的工作經(jīng)驗，主要針對注射用泮托拉唑鈉關(guān)鍵工藝控制點進行分析和討論。

關(guān)鍵詞：注射用泮托拉唑鈉;質(zhì)子泵抑制劑;生產(chǎn)工藝;控制點

一、注射用泮托拉唑鈉概述

泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑鈉及蘭索拉唑之后的第三代質(zhì)子泵抑制劑，它克服了前兩代質(zhì)子泵抑制劑對細胞色素P450依賴性霉的抑制作用，不誘導(dǎo)或抑制肝細胞色素P450酶的活性，不影響其他藥物在體內(nèi)的代謝，對肝、腎功能不全及高齡患者無需調(diào)整劑量，是治療消化性潰瘍和急性胃粘膜病變所致出血的一種安全、有效的藥物。第三代質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑比奧美拉唑、蘭索拉唑更具優(yōu)勢。因社會的發(fā)展，生活節(jié)奏加快，胃腸疾病的發(fā)病率還有逐年升高的趨勢，此類疾病的藥物市場也將穩(wěn)步增長。由此可以看出泮托拉唑鈉在抗胃腸疾病的地位，因此開發(fā)注射用泮托拉唑鈉具有重要的經(jīng)濟和社會意義。與第一代（ 奧美拉唑）、第二代質(zhì)子泵抑制劑（蘭索拉唑）相比，第三代質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑有其自身的優(yōu)勢：

（1）最佳的抑酸效果與奧美拉唑和蘭索拉唑相比，對質(zhì)子泵具有更高的選擇性，因此抑制胃酸的分泌代表著一個新水平。每日口服標準劑量（40mg）的泮托拉唑能夠抑制98%的胃酸分泌，完全符合理想的潰瘍愈合條件;而每日口服標準劑量（20mg）的奧美拉唑僅能抑制53%-90%的胃酸分泌。

（2）治愈率高在療程為四周的治療胃潰瘍方面，泮托拉唑治愈率為88%，而奧美拉唑僅為77%，二者有顯著性差異。

（3）無藥物間相互作用，臨床使用安全放心。奧美拉唑和蘭索拉唑與肝藥酶——細胞色素P450酶有較強的親和作用，從而影響其他藥物的體內(nèi)代謝。而泮托拉唑不影響P450酶的活性，與其他藥物間無相互作用，這是它的最大特點。

（4）出色的藥代動力學(xué)對肝、腎功能不全及高齡患者可以使用標準劑量，而不必作劑量增減調(diào)整。

消化系統(tǒng)是人體的重要器官，也是最容易發(fā)病的器官之一。泮托拉唑鈉是一種新型的抗?jié)兯?，直接作用于胃壁?nèi)質(zhì)子泵，抑制胃酸分泌，具有良好的靶位專一性和對酸的穩(wěn)定性。

二、注射用泮托拉唑鈉生產(chǎn)工藝

1、前處理

憑生產(chǎn)指令，領(lǐng)取檢測合格的泮托拉唑鈉、甘露醇、氫氧化鈉，脫去外包經(jīng)消毒處理后，放至指定房間。

2、配制

（1）稱量：按配料單準確稱量泮托拉唑鈉、甘露醇。

（2）預(yù)加注射用水：向配制罐內(nèi)加入批量重量75%的25℃左右注射用水，通氮除氧，含氧濃度小于2ppm。

（3）預(yù)溶：將稱量好的泮托拉唑鈉、甘露醇分別加入5Kg的25℃左右注射用水，攪拌均勻。

（4）將已經(jīng)預(yù)溶的泮托拉唑鈉和甘露醇加入配制罐中，攪拌均勻。

（5）用25%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至12.0-12.5，攪拌均勻，定容。測定中間產(chǎn)品的含量、pH值、微生物、細菌內(nèi)毒素。

（6）中間產(chǎn)品檢驗合格后，經(jīng)兩道0.2μm筒式濾芯進行除菌過濾，灌裝、半加塞，從除菌過濾開始到冷凍干燥開始的時間控制在24小時內(nèi)。

3、西林瓶的洗滌、干燥、灌裝

水箱放水前先要進行清洗，清洗干凈后才能放滿水，所放水必須為可見異物合格的注射用水。洗瓶前要將過濾器排空，結(jié)束后將其中水排掉。過濾器應(yīng)每月更換。在開機之前先要手動運行設(shè)備后，再空機清洗5分鐘方可洗瓶，洗瓶過程中應(yīng)注意檢查噴針是否通暢，針頭與瓶口是否吻合。

4、西林瓶滅菌

生產(chǎn)之前先檢查烘箱隧道打印紙是否夠用，檢查冷凍水壓力、各段壓差是否在規(guī)定范圍內(nèi)。檢查完之后將溫度直接升到（310-330）度。當(dāng)西林瓶進入隧道烘箱時密切關(guān)注各介質(zhì)是否達到要求：預(yù)熱段溫度應(yīng)為20-60度，滅菌段溫度為（310-330）度，隧道烘箱履帶速度不超過147毫米每分，冷卻段溫度應(yīng)控制在35度以下。

5、冷凍干燥

將灌裝、半加塞好的中間產(chǎn)品送入凍干箱內(nèi)，打開凍干機預(yù)凍至-40℃以下，保凍2小時后開始升華干燥，保持真空度0.3mbar以下，升華干燥過程約11小時;開始解析干燥，解析干燥過程約6小時;凍干結(jié)束，壓塞出箱。

6、軋蓋

出箱后立即軋蓋，并進行半成品質(zhì)量檢測，符合規(guī)定后進行燈檢。

7、包裝

產(chǎn)品待規(guī)定項目檢查合格后，進行貼簽、裝盒（1瓶/盒）及一張說明書，裝箱（80盒/箱，并放入填寫好的裝箱單一張）、打包入庫。

三、注射用泮托拉唑鈉關(guān)鍵工藝控制點

1、分析關(guān)鍵工藝控制點目的

分析評估關(guān)鍵工藝控制點，在生產(chǎn)過程中可對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行重點監(jiān)控，根據(jù)生產(chǎn)過程中所收集的關(guān)鍵數(shù)據(jù)能夠確保產(chǎn)品達到預(yù)定質(zhì)量。系統(tǒng)而全面的過程控制和檢驗，比最終成品檢驗更能確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標準。

2、控制關(guān)鍵工藝參數(shù)

關(guān)鍵工藝參數(shù)是指工藝中一個可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進行控制，以保證不會影響到關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。本文注射用泮托拉唑鈉生產(chǎn)工藝關(guān)鍵參數(shù)主要有西林瓶滅菌溫度及時間、膠塞清洗時間、膠塞滅菌溫度及時間、真空干燥時間、投料量、含氧量、攪拌時間、pH值、藥液總量、裝量、預(yù)凍溫度及時間、升華溫度及時間、真空度等。關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

3、關(guān)鍵工藝步驟

本文注射用泮托拉唑鈉生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟主要有西林瓶滅菌、膠塞清洗滅菌、配制、灌裝、凍干及軋蓋。應(yīng)加強相關(guān)崗位人員培訓(xùn)，加強關(guān)鍵操作的復(fù)核和記錄，避免出現(xiàn)人為差錯，將風(fēng)險降到最低。

結(jié)束語

消化性潰瘍是上消化道出血的最常見原因，質(zhì)子泵抑制劑用于治療與酸相關(guān)的消化道潰瘍，其治療消化性潰瘍或消化性潰瘍伴出血的地位已被國內(nèi)外大量的臨床試驗所確立。在消化性潰瘍治療過程中，應(yīng)用注射用泮托拉唑鈉治療，可以有效地提高患者的治療效果，臨床療效較為滿意，值得應(yīng)用到臨床廣泛治療中。

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