新型冠狀病毒感染誘發(fā)ARDS機理與治療策略淺析

魏嬌娜 閻錫新

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學一科,石家莊050011

新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)最常見的并發(fā)癥是ARDS。約有15%～31.7%的重癥COVID-19 患者會在短時間內進展為ARDS,出現(xiàn)呼吸窘迫、難治性低氧血癥、休克,甚至死亡[1-3]。在武漢初期救治的危重型COVID-19患者中ARDS 的發(fā)病率更高,約為67%[4]。發(fā)生ARDS后,患者病死率接近50%,而中重度ARDS病死率更是高達70%[5]。已完成的尸檢和穿刺組織病理結果顯示,嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2)主要攻擊人體肺臟,早期表現(xiàn)以彌漫性肺泡損傷,透明膜形成為主,滲出比較突出[6-7];隨著病程進展,肺泡Ⅱ型上皮細胞增生,肺間質纖維化,到終末期可有不同程度的肺實變[8-9]。ARDS曾被稱為濕肺、透明膜肺,表現(xiàn)為持續(xù)惡化的肺水腫,直至呼吸衰竭死亡。所以了解COVID-19肺水腫形成的機理有助于及早采取針對性策略,降低重癥患者的病死率。

ARDS的基本病理生理改變是肺泡上皮和肺毛細血管內皮通透性增加所致的非心源性肺水腫[10]。已有證據(jù)證明血管緊張素轉化酶2 (angiotensin converting enzyme 2,ACE2)在肺泡上皮細胞、血管內皮細胞等多部位表達[11]。病理結果也顯示支氣管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮細胞胞質內可見冠狀病毒顆粒[9]。一方面,SARS-Co V-2 通過飛沫傳播,到達肺泡后與肺泡上皮和肺泡毛細血管上的ACE2結合,導致肺泡Ⅱ型上皮細胞損傷和肺血管內皮通透性增加,大量富含蛋白質的液體聚集在肺泡腔和肺間質,使肺泡呼吸面積減少、彌散膜厚度增加,阻礙肺泡與血液之間的氣體交換,導致氧合障礙,功能性分流增加。肺泡Ⅱ型細胞損傷后還伴有表面活性物質的減少和功能減退,使肺順應性下降和肺通氣血流比例失調,肺泡部分萎陷,導致頑固性低氧血癥。另一方面,SARS-Co V-2 在血液中也可以檢測到,血液中的SARS-Co V-2可通過肺毛細血管上的ACE2二次感染肺組織,加重肺炎癥性滲出實變,或者使炎癥滲出持續(xù),或者在初期病變好轉后再次加重;還可以通過與全身毛細血管上的ACE2 結合,進入組織器官,并標記血管內皮細胞,進而使血管內皮細胞受到免疫攻擊[12]。

越來越多的證據(jù)表明,細胞因子風暴是導致ARDS的重要因素。與普通型患者相比,重型、危重型COVID-19患者體內存在炎性因子的上調[1]。重癥患者CD4+T 和CD8+T 細胞水平明顯降低,IL-6 水平明顯升高,表明T細胞亞群和細胞因子可作為預測病情由輕到重轉變的依據(jù)之一[13]。對1例COVID-19死亡病例外周血的流式分析發(fā)現(xiàn),CD4+T 及CD8+T 細胞數(shù)量雖然大幅降低,但T 細胞的狀態(tài)卻被顯著激活。CD4+T 細胞中具有高促炎效應的Th17細胞數(shù)量增加,CD8+T 細胞則呈現(xiàn)高顆粒酶細胞毒性,這似乎可以解釋患者出現(xiàn)的嚴重免疫損傷[7]。另外,除肺部病變外,往往還伴有免疫器官的損傷。病理結果顯示脾臟明顯縮小,脾臟內巨噬細胞增生并可見吞噬現(xiàn)象;脾臟和淋巴結內CD4+T 和CD8+T 細胞均減少[9]。進一步佐證了細胞因子風暴可能是多臟器損傷及COVID-19患者死亡的主要原因。當強烈的免疫反應與高病毒載量同時出現(xiàn)時,就可能誘發(fā)炎癥風暴,產(chǎn)生大量炎癥介質和細胞因子,使血管內皮細胞、肺泡上皮細胞和間質成分受損,導致致命性的肺水腫[12]。這些炎性介質、細胞因子和氧化代謝產(chǎn)物還可以隨循環(huán)到達各個器官,導致多器官功能障礙。而其他臟器損傷后又進一步釋放炎性介質和細胞因子,產(chǎn)生惡性循環(huán),炎癥反應不斷級聯(lián)放大。ARDS時往往不是單一的肺部損傷,而是同時合并其他臟器的損傷,如肝臟、心臟、腎臟、脾臟等[9]。但由于肺是主要的靶器官,病毒載量高,且肺毛細血管床的總面積遠高于其他器官,肺還是進行血液氣體交換的場所,所以肺水腫在COVID-19感染期間比其他器官滲漏更嚴重。

ARDS的另一個病理生理特點是肺損傷的不均一性[10]。肺內陰影呈不均一分布,有重力依賴現(xiàn)象,肺泡滲出液易墜積在下垂的肺區(qū)域,引起肺通氣血流比失調,進而引起肺泡死腔增加,CO2潴留。作者觀察到死亡或瀕臨死亡患者氧合狀況與胸部影像實變嚴重程度非常一致,即使體外膜肺氧合 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持,常也難以等待肺部炎癥實變的改善。在ECMO 支持下俯臥位通氣可以某種程度改善氧合,但難以根本性逆轉肺底部實變。此外,除晚期嚴重低蛋白血癥外,COVID-19誘發(fā)的高通透性肺水腫與靜水壓升高性肺水腫不同,很少合并胸腔積液?？赏ㄟ^血流動力學測定來鑒別靜水壓升高性肺水腫,后者可以表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)下降、每搏量下降、心室舒張末容積增大、左室收縮力彌漫性或階段性減低;反之,如肺毛細血管楔壓＜18 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)可排除心源性肺水腫。另外,測定氣管插管內吸出的肺水腫液與血漿的蛋白濃度可以區(qū)分肺水腫的類型。由于高通透性肺水腫時微血管屏障受損不能有效限制血漿蛋白外流,故水腫液多成滲出液改變。值得注意的是,COVID-19 可合并循環(huán)障礙,尤其是老年有基礎疾病者,應考慮到ARDS 與充血性心力衰竭并存的情況。因此,復雜患者床旁心肺超聲與微創(chuàng)循環(huán)動力學監(jiān)測是必要的。

SARS-Co V-2對機體的損害符合已知病理生理學規(guī)律,但沒有一種特效藥足以治療重癥患者的肺部滲漏?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案 (試行第七版)》指出,糖皮質激素和體外血液凈化可能對細胞因子風暴有一定效果[9]。鑒于炎癥風暴時毛細血管損害和通透性升高涉及眾多類別的炎癥介質和非特異細胞毒性物質,只有血液透析、血漿置換等血液凈化技術可消除一些炎癥介質和細胞毒性物質,因此,血液凈化技術可作為COVID-19 致命性肺水腫的救命手段,用于重型、危重型患者細胞因子風暴早中期的救治。此外,糖皮質激素可減輕全身炎癥反應狀態(tài),減輕肺的滲出、損傷,還可防止或減輕肺纖維化。上述的診療方案中也指出對于機體炎癥反應過度激活狀態(tài)的患者可試用糖皮質激素。但這種時機較難把握,既所謂 “炎癥風暴”狀態(tài)難以識別,且無確切的指標。有專家提出,SARS-Co V-2感染符合重型臨床表現(xiàn)且達到下列條件時可以考慮為 “炎癥風暴”狀態(tài)[14],即高熱持續(xù)不退,氧合指標進行性惡化;影像學病灶進展迅速;IL-6明顯升高。糖皮質激素用量不宜過大,療程不宜過長。另外,上述的診療方案對免疫治療進行了敘述,對于雙肺廣泛病變者及重型患者,且實驗室檢測IL-6水平升高者,可試用托珠單抗治療。托珠單抗是IL-6受體單克隆抗體,廣泛用于類風濕關節(jié)炎的治療。其已在2017年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于細胞因子風暴的治療,其機制是通過阻斷IL-6抑制炎癥因子風暴[15]。目前已有部分接受托珠單抗治療的COVID-19重癥患者從中獲益,但仍需大量試驗來證實。

由于肺部水腫液的重力依賴現(xiàn)象,不同部位肺泡通氣功能有很大差距。當患者從仰臥位轉到俯臥位通氣時,液體由于重力作用得到良好引流,促進背部肺泡復張,可顯著改善低氧血癥和高碳酸血癥。有些患者在變回仰臥位后仍能繼續(xù)維持一段長時間較好的氣體交換。一項多中心隨機對照研究表明,每天俯臥位通氣12 h可降低重癥ARDS患者的病死率[16]。然而,有時候盡管采取了諸多救治措施,但仍有難以糾正的低氧狀態(tài)[17],可能與肺泡上皮細胞與血管內皮損傷嚴重有關。如條件允許,應及時啟動ECMO。ECMO 可通過體外循環(huán)支持,部分替代肺換氣功能,降低ARDS 患者病死率[18]。截至目前資料來看,ECMO 對COVID-19 ARDS的救治效果似乎令人失望,起碼遠不如2009年H1N1的救治效果。這可能與應用時機及工作環(huán)境限制有關,需要疫情結束后進行資料整理分析。當然,ECMO 還有類似人工心臟的作用,對危重COVID-19 ARDS患者合并心源性休克也有救治作用。

高通透性肺水腫與容量負荷性肺水腫的發(fā)病機理不同,治療也有所不同。ARDS患者多采用保守補液的策略,允許適當?shù)捏w液負平衡,避免補液過多,以防液體經(jīng)肺毛細血管膜外滲而加重肺水腫[10]。而容量負荷性肺水腫,在限制入液量的同時,可應用利尿劑減少血容量,緩解肺水腫。另外,對利尿劑治療的反應和治療后肺部滲出影消散的時間也可以幫助鑒別這兩種類型的肺水腫。當使用利尿劑后,心影迅速縮小伴肺部陰影迅速消散,往往認為是左心衰肺水腫;相反利尿劑治療后,雖然心影縮小,但肺部陰影不能快速消散時,多為ARDS或者ARDS伴心源性肺水腫。而無論是ARDS伴心源性肺水腫還是頑固性心力衰竭導致的肺水腫,均可應用床旁血液濾過脫水治療。因此,COVID-19患者出現(xiàn)肺水腫時應仔細鑒別原因,針對肺水腫形成機理制定針對性治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突