基于循證醫(yī)學(xué)看我國(guó)新型冠狀病毒肺炎治療方案的變遷

李?yuàn)?周廉政 陳雪琴 吉寧飛 黃茂

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210029

2019年12月初,湖北省武漢市出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)疫情,疫情來(lái)勢(shì)洶洶,成為全球近十幾年來(lái),繼嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (severe acute respiratory syndrome,SARS)及中東呼吸綜合征 (Middle East respiratory syndrome,MERS)之后第3 次暴發(fā)的冠狀病毒疫情。該病作為急性呼吸道傳染病已納入 《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病,按甲類傳染病管理。2020年1月30日WHO 宣布COVID-19構(gòu)成國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。3月11日WHO 宣布其已具有全球大流行特征。截至6月8日,全球累計(jì)確診超過670萬(wàn)例,累計(jì)死亡近40萬(wàn)例[1],目前中國(guó)疫情得到了良好的控制,近來(lái)新增病例均為國(guó)外輸入型,而美國(guó)、巴西、俄羅斯等多個(gè)國(guó)家的疫情形勢(shì)更加嚴(yán)峻。

COVID-19的病原體為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARSCo V-2)。中科院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)[2]研究發(fā)現(xiàn)其與一種蝙蝠冠狀病毒 (BatCo V RaTG13,GISAID 登錄號(hào)：EPIISL_402131)的序列一致性高達(dá)96%,并與SARSCo V 的序列同源性達(dá)79.5%;而與MERS-Co V 約為50%的相似性[3]。研究還發(fā)現(xiàn)SARS-Co V-2與SARS-Co V 一樣通過病毒的棘突蛋白 (S蛋白)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞[2-3]。從2020年1月15日至3月4日我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)先后共發(fā)布了7版試行COVID-19診療方案[4-10]。軍隊(duì)、個(gè)別省市及相關(guān)醫(yī)療單位也發(fā)布了相關(guān)的診療方案。指南共識(shí)鱗次櫛比,臨床試驗(yàn)研究也開展的如火如荼,截至6月8日,在我國(guó) “中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”注冊(cè)的有關(guān)COVID-19的臨床研究已逾650余項(xiàng),于美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (https://clinicaltrials.gov/)注冊(cè)近2 000項(xiàng)。本文旨在以循證醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看我國(guó)對(duì)于COVID-19治療方案中的變遷,對(duì)方案中推薦的藥物作一綜述,以供臨床參考。

1 抗病毒治療

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的第一、二、三、五版診療方案中在抗病毒藥物治療方面均表明目前尚無(wú)有效的抗病毒藥物,而第四、六、七版診療方案刪除了該段話。關(guān)于抗病毒藥物推薦,第一、二、三、四版診療方案均推薦試用ɑ-干擾素霧化吸入及洛匹那韋/利托那韋,第五版增加了利巴韋林,第六版增加了磷酸氯喹和阿比多爾,并且不建議同時(shí)應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物;第七版中細(xì)化了抗病毒藥物的用法用量及相關(guān)禁忌。下面從循證醫(yī)學(xué)角度逐個(gè)分析方案中推薦的藥物。

1.1 ɑ-干擾素 干擾素是一類具有廣譜抗病毒和調(diào)節(jié)免疫活性的細(xì)胞因子家族,屬于一種糖蛋白,其可分為α、β、γ、λ、ω 亞型[11]。α-干擾素是目前常用的一種抗病毒藥物,它的作用方式并不是直接殺滅病毒,而是通過與細(xì)胞表面的受體結(jié)合,誘導(dǎo)其表達(dá)抗病毒蛋白,影響細(xì)胞代謝過程,包括降解病毒RNA,并抑制病毒RNA 和蛋白質(zhì)的合成[12];還可以通過免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)適應(yīng)性免疫細(xì)胞 (B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞)的抗病毒功能,從而遏制病毒的侵襲[13]。Stroher等[14]通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)β1a干擾素對(duì)接種在細(xì)胞內(nèi)的SARS-Co V有明顯的抑制作用。高虹等[15]曾以恒河猴為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,發(fā)現(xiàn)重組人干擾素α-2b鼻腔噴霧劑對(duì)恒河猴有保護(hù)作用,可有效地阻斷或減弱SARS-Co V 對(duì)恒河猴的感染。然而在2018年一項(xiàng)關(guān)于MERS的meta分析中表示就病死率而言,干擾素治療與支持治療之間沒有明顯區(qū)別[16]。而目前在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心平臺(tái)上可以檢索到2月10日以華西醫(yī)院為首也展開了新型重組高效復(fù)合干擾素治療COVID-19的 多 中 心 臨 床 隨 機(jī) 對(duì) 照 研 究 (注 冊(cè) 號(hào)ChiCTR2000029638),以及3月3日華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院開展的重組人干擾素α1β 治療武漢SARS-Co V-2感染患者的療效和安全性隨機(jī)、開放、空白對(duì)照的研究 (注冊(cè)號(hào)ChiCTR2000030480)。目前缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (randomized controlled trial,RCT)研究結(jié)果證實(shí)α-干擾素霧化吸入在COVID-19中的治療作用。

1.2 洛匹那韋/利托那韋 洛匹那韋/利托那韋為復(fù)合型病毒逆轉(zhuǎn)錄抑制劑,也是蛋白酶抑制劑,臨床上多用于抗HIV-1感染治療,洛匹那韋可與病毒蛋白酶催化部位相結(jié)合而干擾病毒裝配過程,而低劑量利托那韋可抑制人體CYP3A 介導(dǎo)的洛匹那韋代謝過程,提高血漿中洛匹那韋藥物濃度[17]。而在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)洛匹那韋可抑制MERSCo V 和SARS-Co V 的體外復(fù)制[18-19];動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明洛匹那韋/利托那韋可降低肺部MERS-Co V 的病毒載量[20]。最近一篇基于既往冠狀病毒肺炎研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示早期應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋能夠降低SARS和MERS患者的病死率和減少糖皮質(zhì)激素用量[21]。在連續(xù)7 版的診療方案中,洛匹那韋/利托那韋均占有一席之位,并在變遷更新中逐漸細(xì)化了用法用量及療程,在最新的第七版的診療方案中建議 (200 mg/50 mg/粒,每次2 粒,2 次/d,療程不超過10 d)。陳軍等[22]近來(lái)回顧比較分析了洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾治療COVID-19的有效性,研究發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾及對(duì)照組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,作者認(rèn)為未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾具有改善癥狀和縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用,有待進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)其有效性。近來(lái)發(fā)表于 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)關(guān)于洛匹那韋/利托那韋治療重癥COVID-19 患者的RCT研究發(fā)現(xiàn),洛匹那韋/利托那韋組與對(duì)照組相比臨床改善時(shí)間未見明顯獲益,在研究的次要終點(diǎn)發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋組第14天的臨床改善率高于對(duì)照組,2 組的第28 天病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。該研究表明洛匹那韋-利托那韋并沒有顯著促進(jìn)重癥COVID-19患者的臨床改善,降低病死率,也沒有降低咽喉病毒RNA 的檢出率。

1.3 利巴韋林 利巴韋林是一種人工合成的嘌呤核苷類似物,具有廣泛的抗病毒活性,其通過對(duì)m RNA 翻譯起始和鏈延伸產(chǎn)生抑制作用,繼而抑制病毒核酸形成。Saijo等[24]在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利巴韋林具有選擇性抑制SARS-Co V 復(fù)制的作用,但是值得注意的是其半抑制濃度較高,超過其50%細(xì)胞毒性濃度,臨床應(yīng)用需斟酌其安全性。劑量過大的利巴韋林出現(xiàn)不良反應(yīng)概率較大。第五版 (修正版)的診療方案對(duì)利巴韋林的用法用量做了修正,第六、第七版診療方案對(duì)其用法用量的推薦進(jìn)一步補(bǔ)充,建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用,成人500 mg/次,2～3次/d靜脈輸注,療程不超過10 d。Morgenstern等[25]在體外實(shí)驗(yàn)研究中表明利巴韋林聯(lián)合干擾素-β在人類細(xì)胞系中具有高度協(xié)同的抗SARS-Co V 作用。一項(xiàng)多中心觀察性研究表明,利巴韋林聯(lián)合重組干擾素治療重癥MERS患者時(shí)不能降低患者90 d病死率,也不能更快的清除MERSCo V[26]。5月8日發(fā)表于 《柳葉刀》的一項(xiàng)多中心前瞻性的Ⅱ期臨床研究顯示干擾素β-1b、洛匹那韋-利托那韋和利巴韋林三聯(lián)抗病毒治療輕中度COVID-19 患者安全性好,且在加快病毒清除、緩解臨床癥狀和縮短住院時(shí)間等方面優(yōu)于單用洛比那韋/利托那韋[27]。此前在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心平臺(tái)登記的一項(xiàng)關(guān)于比較利巴韋林聯(lián)合α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合α-干擾素、利巴韋林聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合α-干擾素3種治療方案對(duì)輕中度COVID-19患者 有 效 性 和 安 全 性 的 RCT 研 究 (注 冊(cè) 號(hào)ChiCTR2000029387)尚在進(jìn)行中。遺憾的是,目前尚無(wú)RCT 研究證實(shí)利巴韋林的療效。

1.4 磷酸氯喹 氯喹是一種已知的4-氨基喹啉,廣泛用于抗瘧疾和自身免疫性疾病,兼具廣譜的抗病毒作用。氯喹可通過不同機(jī)制發(fā)揮抗病毒效應(yīng),如干擾核內(nèi)體酸化,抑制病毒傾入的低p H 依賴靶點(diǎn);抑制病毒基因表達(dá)影響病毒復(fù)制;還可以作為一種良好的自噬抑制劑,從而干擾病毒的感染和復(fù)制[28]。而磷酸氯喹為氯喹的衍生物,其治療作用與氯喹相近,但藥物不良反應(yīng)顯著減少,吸收更快。近來(lái)有研究顯示氯喹在體外對(duì)SARS-Co V-2具有良好的抑制作用[29]。第六版診療方案抗病毒治療推薦的藥物中較前增加了磷酸氯喹,隨后根據(jù)其臨床試驗(yàn)情況發(fā)布調(diào)整其用法用量的通知,2月20日廣東省科技廳及廣東省衛(wèi)生健康委發(fā)布了 《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識(shí)》[30],繼而第七版診療方案推薦試用磷酸氯喹的用法用量較第六版有了進(jìn)一步的細(xì)化。而Yao等[31]發(fā)現(xiàn)羥氯喹比氯喹在體外抑制SARS-Co V-2活性更有效。近來(lái)熱議的一項(xiàng)關(guān)于羥氯喹和阿奇霉素治療COVID-19的開放性非隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示,與對(duì)照組相比,干預(yù)組第6天的病毒載量顯著降低,且平均攜帶期縮短,提示羥氯喹中加入阿奇霉素可明顯提高病毒清除效率[32]。但是該項(xiàng)研究納入樣本量較少,隨訪時(shí)間較短,具有一定的局限性,由于研究爭(zhēng)議較大,該文章于5月20日被撤回。5月14日,《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了首項(xiàng)羥氯喹治療輕中度COVID-19的多中心、開放性RCT,研究表明與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,聯(lián)合羥氯喹的治療并不能帶來(lái)病毒轉(zhuǎn)陰的額外獲益,且存在一定的以消化道癥狀為主的不良事件的發(fā)生幾率[33]。5 月22 日發(fā)表于《柳葉刀》的一篇關(guān)于氯喹和羥氯喹治療COVID-19的回顧性臨床研究顯示,無(wú)論是單獨(dú)使用還是結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素使用,均沒有發(fā)現(xiàn)氯喹和羥氯喹給COVID-19患者帶來(lái)臨床獲益,并且其誘發(fā)嚴(yán)重的心臟病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[34]。后續(xù)由于文章數(shù)據(jù)來(lái)源及數(shù)據(jù)一致性遭到眾多質(zhì)疑,該文章于6月5日被撤稿。目前,中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心共有12項(xiàng)有關(guān)磷酸氯喹治療COVID-19 的臨床研究尚在進(jìn)行中,均為干預(yù)研究。我們期待進(jìn)一步的高質(zhì)量RCT 研究關(guān)注磷酸氯喹或羥氯喹在治療COVID-19的作用。

1.5 阿比多爾 阿比多爾是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物,可抑制病毒與宿主細(xì)胞的黏附,阻斷病毒的復(fù)制,并能穿入細(xì)胞直接抑制病毒RNA 和DNA 的合成,同時(shí)可促進(jìn)干擾素的合成,提高人體免疫功能,目前多用于甲型、乙型流感病毒導(dǎo)致的上呼吸道感染。據(jù)多中心RCT 臨床研究表明早期使用阿比多爾可縮短流感的病程,減輕癥狀嚴(yán)重程度,而且其安全性及耐受性較好[35]。既往有體外實(shí)驗(yàn)表明阿比多爾對(duì)SARS-Co V 具有抑制作用[36],但陳軍等[22]對(duì)上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的134 例確診COVID-19患者進(jìn)行回顧分析研究發(fā)現(xiàn)阿比多爾組在改善臨床癥狀和加快病毒清除方面均未優(yōu)于對(duì)照組;而魏茹楠等[37]進(jìn)行的多中心前瞻性研究表明阿比多爾+洛匹那韋/利托那韋+重組干擾素α-2b在COVID-19早期聯(lián)合使用較兩藥連合組縮短了呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間和平均住院時(shí)長(zhǎng),且三藥聯(lián)合治療越早,病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間越快。據(jù)Zhu 等[38]研究數(shù)據(jù)表明單一使用阿比多爾治療COVID-19可能優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋,但此研究樣本量較少存在一定的局限性,所以目前對(duì)于阿比多爾的抗SARS-Co V-2的效果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.6 瑞德西韋 瑞德西韋在我國(guó)尚未上市,它是一種腺嘌呤C-核苷類似物的藥物前體,屬于核苷類似物。其通過抑制RNA 依賴性RNA 聚合酶而抑制病毒核酸合成,從而發(fā)揮廣譜抗病毒作用。瑞德西韋開發(fā)初期的目標(biāo)是抗埃博拉病毒,但一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其相對(duì)單抗藥物沒有明顯的優(yōu)勢(shì)[39],但研究表明其對(duì)冠狀病毒具有顯著的抑制作用[40]。有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)瑞德西韋對(duì)MERS-Co V 和SARSCo V 均表現(xiàn)出良好的抗病毒活性[40-41]。據(jù)最近的體外研究表明瑞德西韋可有效抑制SARS-Co V-2[29]。2020年1月31日 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登了美國(guó)首例COVID-19的臨床特點(diǎn)情況[42],該患者也是全球首例使用瑞德西韋后臨床癥狀得到明顯改善的患者。雖然僅為個(gè)案,但讓瑞德西韋重新進(jìn)入潛力股抗病毒治療藥物行列。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于4月底發(fā)布了瑞德西韋治療COVID-19的有效性證據(jù),5月22日 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)布該項(xiàng)臨床研究,研究顯示瑞德西韋組較安慰劑組患者恢復(fù)情況更好、病死率更低,但病死率的改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)論提示瑞德西韋相比安慰劑治療效果較好[43]。同期4月30日 《柳葉刀》刊登了一項(xiàng)關(guān)于瑞德西韋治療重度COVID-19的多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn),研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比靜脈使用瑞德西韋并沒有顯著提高重癥COVID-19患者的臨床改善時(shí)間、病死率或病毒清除時(shí)間[44]。值得指出的是兩項(xiàng)臨床研究的試驗(yàn)終點(diǎn)不同,結(jié)論判定需充分結(jié)合其研究數(shù)據(jù)分析,且由于中國(guó)疫情已得到良好控制,納入患者數(shù)量尚未達(dá)到預(yù)計(jì)值,造成研究樣本量的局限。期待后續(xù)大樣本量的高質(zhì)量RCT研究分析瑞德西韋治療COVID-19的臨床療效。

2 糖皮質(zhì)激素

目前糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的應(yīng)用仍然存在爭(zhēng)議,在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)相繼發(fā)布的7版診療方案中關(guān)于糖皮質(zhì)激素的治療變更不大,需根據(jù)病情進(jìn)展及嚴(yán)重情況酌情小劑量短程使用。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用似一把雙刃劍,一方面可幫助機(jī)體減輕過度炎癥反應(yīng),可減輕肺泡滲出,降低毛細(xì)血管通透性;另一方面又會(huì)抑制機(jī)體的免疫功能,延緩病毒的清除。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可有效降低重癥社區(qū)獲得性肺炎的病死率[45]。一項(xiàng)關(guān)于SARS的回顧性隊(duì)列研究表明在確診的重癥SARS中正確使用糖皮質(zhì)激素可有效降低病死率及縮短住院時(shí)間[46]。然而糖皮質(zhì)激素也可導(dǎo)致一些嚴(yán)重的不良反應(yīng),一項(xiàng)對(duì)SARS患者使用糖皮質(zhì)激素的回顧性研究未見生存益處,且可能出現(xiàn)病毒清除延遲、缺血性壞死、糖尿病和精神異常等危害[47]。最近一項(xiàng)對(duì)接受糖皮質(zhì)激素治療的MERS患者研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對(duì)病死率沒有影響,但延遲了MERS-Co V 的排毒時(shí)間[48]。針對(duì)此次的COVID-19,有研究發(fā)現(xiàn)激素可顯著抑制其ARDS階段發(fā)生的炎癥風(fēng)暴,以獲得寶貴的時(shí)間來(lái)控制感染、防止繼發(fā)性多器官損傷和感染性休克,這意味著糖皮質(zhì)激素可與其他強(qiáng)化治療結(jié)合起來(lái)使用,并可能會(huì)有更顯著的效果[49]。近期 《柳葉刀》發(fā)表的一篇文章指出針對(duì)危重COVID-19患者可短期中低劑量使用,但嚴(yán)禁濫用[50]。一項(xiàng)回顧性研究表明,中低劑量糖皮質(zhì)激素治療COVID-19患者時(shí)未觀察到會(huì)延長(zhǎng)病毒清除時(shí)間,提示糖皮質(zhì)激素治療對(duì)重癥患者可能有幫助;普通型患者未能從糖皮質(zhì)激素治療中獲益,不建議常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素[51]。目前有3項(xiàng)關(guān)于糖皮質(zhì)激素對(duì)于COVID-19療效的干預(yù)研究正在進(jìn)行中 (注 冊(cè) 號(hào) ChiCTR2000029386、ChiCTR2000029656、ChiCTR2000030481),我們共同期待其成果。

3 恢復(fù)期血漿

恢復(fù)期血漿治療COVID-19自第四版診療方案開始提出,后第六、七版將其單列出來(lái),并發(fā)布康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案。

早在100多年前,康復(fù)患者血漿制品就已經(jīng)被用來(lái)治療多種感染性疾病。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)利用恢復(fù)期血漿治療嚴(yán)重流行性感冒、SARS患者后,其病死率經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析有顯著降低[52]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明用恢復(fù)期血漿治療2009年甲型流感病毒感染可降低呼吸道病毒載量、血清細(xì)胞因子反應(yīng)和病死率[53]。近來(lái)一篇評(píng)述文章認(rèn)為恢復(fù)期血漿治療可作為COVID-19的潛在治療方法[54]。近來(lái)也有小樣本量的臨床研究表明恢復(fù)期血漿的抗體可能對(duì)病毒的清除和癥狀的改善起到一定的作用[55]。目前在我國(guó)臨床試驗(yàn)平臺(tái)可檢索到8項(xiàng)關(guān)于恢復(fù)期血漿治療COVID-19的干預(yù) 性 研 究 (注 冊(cè) 號(hào) ChiCTR2000029757、ChiCTR2000030010、ChiCTR2000030039、ChiCTR2000030179、ChiCTR2000030627、ChiCTR2000030702、ChiCTR2000030929、ChiCTR2000030929)。

4 免疫治療

免疫治療為第七版診療方案的新增內(nèi)容,對(duì)于IL-6水平升高的雙肺廣泛病變者及重型患者,推薦試用托珠單抗治療。

托珠單抗多被用于治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,它是一種重組抗人IL-6 受體單克隆抗體,特異性地結(jié)合IL-6 受體,進(jìn)而阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制IL-6受體活性。有研究顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2是COVID-19的細(xì)胞受體[2],直接接觸外界的肺組織可高表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2,從而成為了SARS-Co V-2的主要入侵對(duì)象,使得免疫細(xì)胞過度活化產(chǎn)生大量炎癥因子,通過正反饋循環(huán)的機(jī)制形成炎癥風(fēng)暴。一項(xiàng)描述研究顯示在研究入組的99例患者中,有超過半數(shù) (52%)的患者IL-6 升高[56]。Fu 等[57]研究發(fā)現(xiàn),致病T 細(xì)胞和炎性單核細(xì)胞與大量IL-6 共同激發(fā)炎癥風(fēng)暴,因此針對(duì)IL-6 途徑的單克隆抗體有可能抑制炎癥風(fēng)暴。研究針對(duì)21 例重癥COVID-19 患者進(jìn)行托珠單抗治療,均收獲了可喜的結(jié)果,該研究認(rèn)為托珠單抗是治療COVID-19危重患者平息炎性風(fēng)暴、降低病死率的有效方法。隨后該團(tuán)隊(duì)為進(jìn)一步探究托珠單抗在COVID-19中的有效性及安全性,進(jìn)行了多中心、RCT 臨床研究 (注冊(cè)號(hào)ChiCTR2000029765),我們期待看到可喜的結(jié)果。

5 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療版塊自第三版診療方案起開始細(xì)化介紹每個(gè)分期,后續(xù)每個(gè)版本不斷修以完善。目前推出的第七版的診療方案新增了清肺排毒湯,也推出了多種中成藥,如金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊、血必凈、熱毒寧、痰熱清、醒腦靜、參附、生脈、參麥等注射液。中醫(yī)藥曾在SARS、甲型流感病毒流行期間為一種治療選擇,一篇綜述中提及使用中醫(yī)藥預(yù)防SARS的3項(xiàng)研究中,服用中醫(yī)藥的參與者均未感染SARS,而中醫(yī)藥組甲型流感病毒流感感染率明顯低于對(duì)照組[58]。但同時(shí)值得指出的是絕大部分中醫(yī)證候meta分析結(jié)果存在較大的異質(zhì)性[59]。此前,關(guān)于中醫(yī)藥治療COVID-19 的臨床研究高達(dá)近50例,同樣遺憾的是,對(duì)于COVID-19,中醫(yī)藥尚缺乏循證學(xué)依據(jù)。

6 小結(jié)

既往診療方案的推薦藥物是通過體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)一步步關(guān)卡的考驗(yàn),但依據(jù)目前防疫工作的緊迫性,現(xiàn)階段推薦的藥物多是根據(jù)既往對(duì)SARS、MERS等相關(guān)臨床研究、一線經(jīng)驗(yàn)以及目前已有的對(duì)SARS-COV-2的體外研究,循證醫(yī)學(xué)依據(jù)尚待完善。目前注冊(cè)有關(guān)于治療COVID-19的絕大多數(shù)藥物都是直接申請(qǐng)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn),后期還需要根據(jù)循證醫(yī)學(xué)要求補(bǔ)充脫漏的環(huán)節(jié)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突