呼出氣一氧化氮在咳嗽變異性哮喘中的應(yīng)用價值

汪彥奇 孔曉梅

1山西醫(yī)科大學(xué),太原030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原030001

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種以咳嗽為主要或唯一癥狀的特殊類型的哮喘。往往胸部無異常體征,抗感染治療效果差,容易誤診而耽誤病情。據(jù)報道,成人CVA患者至少有30%會在數(shù)年內(nèi)發(fā)展為典型哮喘,兒童進展為典型哮喘的比例高達50%[1],故早期及時準確的診斷CVA十分重要。大多數(shù)學(xué)者認為CVA與典型哮喘的病理生理機制一樣,也有學(xué)者認為其是哮喘的前驅(qū)癥狀,是典型哮喘的發(fā)病初期[2]。病生理基礎(chǔ)是以嗜酸粒細胞浸潤為主的慢性氣道炎癥,以及在炎癥基礎(chǔ)上形成 了氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness,AHR)[3],治療哮喘的核心是控制氣道炎癥。所以氣道炎癥評估,有助于臨床診斷以及病情的監(jiān)測。目前用于評估氣道炎癥狀態(tài)的檢測方法有誘導(dǎo)痰細胞學(xué)檢查、氣道黏膜活檢術(shù)、支氣管肺泡灌洗術(shù),但由于其費時,費用大,有創(chuàng)等缺點,在臨床應(yīng)用受限。近年來,呼出氣一氧化氮(fraction exhaled nitric oxide,FeNO)作為評估氣道疾病的標志物[4-5]因其非侵入性,簡便易得,可直接反應(yīng)氣道的炎癥,在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[6]。本文將對Fe NO在CVA的應(yīng)用進行綜述。

1 FeNO概述

1.1 來源與特點 FeNO可以由多種細胞(上皮細胞、平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞以及各種炎癥細胞)產(chǎn)生分泌,NO主要來源于氣道上皮細胞,且在長期慢性炎癥和炎癥因子的刺激下,上皮細胞來源的誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)活性增高,導(dǎo)致嗜酸粒細胞的聚集,從而呼出氣中監(jiān)測到的NO水平明顯增高,即FeNO值升高[7]。據(jù)報道,FeNO升高常見于嗜酸粒細胞性氣道炎癥疾病[8],很少在健康人和非嗜酸粒細胞性氣道炎癥患者表達[9]。

1.2 檢測方法和數(shù)據(jù)解讀 根據(jù)ATS/ERS的建議,FeNO將使用手持式便攜式機器(NIOX MINO,AB航空公司,Solna,瑞典)以50 ml/s的標準流速執(zhí)行。正常人吸氣后,繼續(xù)以4.5 s左右(兒童2 s左右)的速度勻速吹氣即可完成測試。FeNO有3種測試方式:在線、離線和潮氣。意味著Fe NO檢測不僅適用于一般人群,仍可用于幼兒、老人以及重癥患者等特殊人群。

ATS建議Fe NO低水平(5～25 ppb)為正常值。中等水平(25～50 ppb)常見于急性感染或輕度嗜酸粒細胞性炎癥。高水平(＞50 ppb)提示慢性嗜酸粒細胞性炎癥,見于哮喘,過敏性鼻炎等。

2 FeNO測定在CVA臨床應(yīng)用中的意義

近年來,FeNO成為了新興的研究熱點,Lars Gustafsson于1991年首次報道從人呼出氣中檢測出NO。2006年全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma,GINA)指南首次指出:FeNO可作為哮喘氣道炎癥的無創(chuàng)標志物。2017年GINA首次對FeNO在哮喘診治中的價值進行了基于詢證醫(yī)學(xué)的評價及推薦,而2018年GINA再次明確把高水平FeNO作為哮喘診斷的支持性證據(jù)及吸入糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的重要的預(yù)測指標。經(jīng)過多項技術(shù)進步和檢測方法的標準化,FeNO成為一種新的評估氣道疾病的生物標志[5-6],其主要臨床價值包括:(1)慢性氣道炎癥分型;(2)CVA的診斷以及鑒別診斷;(3)CVA的治療以及治療方案的調(diào)整;(4)CVA預(yù)后評估以及藥物依從性的評價。

2.1 FeNO在CVA診斷中的價值 我國咳嗽指南中CVA的診斷標準包括(1)慢性咳嗽(超過8周),常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽;(2)支氣管激發(fā)試驗陽性,或呼氣峰流速日間變異率＞20%,或支氣管舒張試驗陽性;(3)抗哮喘治療有效;(4)除外慢性咳嗽的原因。對于CVA哮喘的診斷檢查主要依賴于肺功能檢查以及氣道激發(fā)試驗,肺功能檢查用于反映判斷氣道阻塞的程度,無法判斷氣道炎癥,且有研究表明大多數(shù)CVA該指標大致正常[10],氣道激發(fā)試驗用于檢測氣道是否存在高反應(yīng)性,但具有一定風險,臨床應(yīng)用受限。

大量的研究證實FeNO是一項具有高靈敏度和特異度的檢測方法,在氣道慢性炎癥性疾病,特別是哮喘的診斷方面具有重要意義,特別是對嗜酸粒細胞性炎癥診斷具有顯著價值。Choi等[11]研究發(fā)現(xiàn)FeNO值與支氣管肺泡灌洗液以及支氣管活檢標本中嗜酸粒細胞計數(shù)呈正相關(guān)。Turktas等[12-14]認為Fe NO水平能反應(yīng)氣道炎性細胞的總數(shù)、嗜酸性細胞的氣道炎癥以及AHR。2011年,ATS曾指出FeNO可用于診斷嗜酸性氣道炎癥。CVA主要為嗜酸粒細胞性炎癥,FeNO主要反映嗜酸粒細胞性炎癥,且FeNO水平可反應(yīng)炎癥程度,因此FeNO水平可作為輔助CVA診斷以及炎癥評估的方法,進一步指導(dǎo)CVA的治療。

2017年GINA[15]將CVA按炎癥表型分成4型:嗜酸粒細胞型、中性粒細胞型、少粒細胞型以及混合粒細胞型[16]。CVA是由多種細胞和細胞介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥疾病,鑒于患者的異質(zhì)性,因此僅使用FeNO檢查很難對CVA進行明確診斷、分型和治療。CVA診斷的確立應(yīng)綜合考慮多方面因素,葉銳良等[17]在研究中指出肺功能聯(lián)合FeNO可提高哮喘患者診斷靈敏度及特異度。目前指南指出Fe NO雖然受多種因素的影響,可作為輔助診斷CVA的依據(jù)[18],對于可疑CVA,FeNO檢測聯(lián)合其他檢查具有較高的價值。

2.2 FeNO在慢性咳嗽鑒別診斷的意義 Fe NO不僅可輔助診斷CVA,對慢性咳嗽的鑒別診斷也具有重大意義。慢性咳嗽常見的4大病因:CVA、嗜酸粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB)、 胃 食 管 反 流 性 咳 嗽(gastroesophageal reflux-related cough,GERC)以及上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)。林國輝等[19]在研究中對83例慢性咳嗽的患者的研究中觀察到CVA數(shù)值最高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Kowal等[20]報道鑒別慢性咳嗽是否為CVA的值是40 ppb,其敏感度為0.88,特異度為0.83。ATS/ERS制訂了FeNO輔助診斷標準,即CVA的FeNO診斷最佳閾值為35 ppb,當慢性咳嗽患者FeNO＞35 ppb,可初步判斷為CVA,而FeNO≤35 ppb,則初步判斷為非CVA。姜箜鳴和陳國忠[21]對90例慢性咳嗽患者研究中得出CVA組FeNO值為(52.2±12.7)ppb,高于EB組[(35.7±14.2)ppb],并顯著高于UACS組[(19.0±3.7)ppb]及GERC組[(18.6±3.5)ppb](P＜0.01),與國外研究一致。CVA和EB均為氣道嗜酸粒細胞增多性炎癥改變,CVA和EB組患者FeNO值明顯高于其他慢性咳嗽患者,CVA組又高于EB組患者,提示FeNO測定對氣道嗜酸細胞炎癥疾病的鑒別有一定的參考價值,特別是將CVA組與非哮喘性疾病相鑒別。但有研究顯示雖然Fe NO對長期和慢性咳嗽的鑒別診斷有重要價值,但中到高水平的FeNO可能適用診斷為CVA,但低水平FeNO不排除診斷。它可以與其他診斷手段相結(jié)合,從而進一步提高CVA及EB疾病的識別率和診斷率。

2.3 FeNO在指導(dǎo)CVA患者治療的價值 CVA治療的關(guān)鍵原則是控制癥狀,預(yù)防急性發(fā)作以及進一步發(fā)展?？寡字委熓侵委熛暮诵?吸入糖皮質(zhì)激素以及單抗藥物可減輕氣道炎癥,降低氣道反應(yīng)性。2018年GINA明確指出高水平FeNO可作為吸入糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的重要的預(yù)測指標。有研究顯示,慢性咳嗽患者FeNO值＞38 ppb組吸入糖皮質(zhì)激素治療后癥狀緩解率高,而Fe NO值＜35 ppb如吸入常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素治療癥狀緩解率僅為9%。而Yi等[22]研究指出對于慢性咳嗽患者,Fe NO提示激素反應(yīng)性的最佳臨界值為31.5 ppb,其特異度達91.4%,而敏感度僅為54%。相關(guān)研究表明,激素治療后FeNO水平的下降早于患者的癥狀、氣流受限和AHR的改善[23]。FeNO不僅可以預(yù)測慢性咳嗽患者吸入糖皮質(zhì)激素的時機,指導(dǎo)CVA的治療,還可以通過監(jiān)測及時調(diào)整用藥,減少控制哮喘所需的ICS的用量,減少激素不良反應(yīng),精準進行升降階梯治療。但CVA患者對激素藥物使用的閾值還有待進一步研究確定,隨著臨床研究進一步的發(fā)展,FeNO的價值與作用將會更加凸顯出來。

2.4 FeNO在CVA監(jiān)測以及管理中的價值 FeNO預(yù)測CVA的急性發(fā)作以及患者依從性方面具有一定意義,很多研究表明FeNO值在哮喘緩解期間明顯升高對哮喘的急性發(fā)作有較好的預(yù)測作用,且其在一定程度上能夠反映哮喘患者氣道炎癥水平。Zacharasiewicz等[24]學(xué)者研究得出結(jié)論,當FeNO＞22 ppb時,預(yù)測哮喘有復(fù)發(fā)的可能;若FeNO＞49 ppb,則表示已經(jīng)復(fù)發(fā)。動態(tài)隨訪FeNO水平有助于評估慢性咳嗽患者的病情變化,且通過對FeNO水平波動的觀察分析,判斷患者藥物依從情況,及時發(fā)現(xiàn)依從不佳的臨床情況。FeNO可無創(chuàng)動態(tài)監(jiān)測療效以及評判治療有效性。

3 總結(jié)與展望

CVA是慢性咳嗽的常見病因,其本質(zhì)是慢性氣道炎癥,FeNO在可協(xié)助CVA診斷、治療、管理監(jiān)測方面具有一定的臨床意義,且因其無創(chuàng)、簡便易行、易重復(fù)等優(yōu)點,廣泛應(yīng)用于臨床。但目前FeNO對CVA診斷、激素反應(yīng)性、預(yù)測急性發(fā)作的具體臨界點尚無定論,且隨著CVA研究的進一步深入,CVA表型分類進一步研究,FeNO聯(lián)合其他檢測手段在CVA中的應(yīng)用將成為研究熱點。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突