慢性阻塞性肺疾病嗜酸性表型靶向治療

趙丹 劉學(xué)軍

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，太原030001

在COPD 中，炎癥仍然是COPD 進(jìn)展的核心機(jī)制[1]，起重要作用的炎癥細(xì)胞是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等[2]。

COPD 是異質(zhì)型疾病，分為不同表型：共同病態(tài)體、哮喘-COPD 重疊、頻繁惡化、慢性支氣管炎、肺氣腫[3]及嗜酸細(xì)胞型[4]等。嗜酸性細(xì)胞表型為人所知，對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性及敏感性高。COPD 主要治療目的是降低惡化率和死亡率，考慮COPD 人群異質(zhì)性對(duì)患者個(gè)體化治療具有重大意義。目前所有治療方法都是緩解藥物，不能完全阻止疾病的進(jìn)展。分子生物學(xué)的進(jìn)展加深了我們對(duì)COPD 發(fā)病機(jī)制中炎癥途徑的認(rèn)識(shí)，開(kāi)啟了生物標(biāo)記物的靶向治療的發(fā)展。開(kāi)發(fā)治療COPD 的新藥仍然是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。靶向IL-5減少嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量，該類藥物可減少嗜酸粒細(xì)胞表型哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)，但是否同樣適用于減少COPD嗜酸粒細(xì)胞表型風(fēng)險(xiǎn)值得探索。

1 研究背景

COPD 急性加重通常與中性粒細(xì)胞有關(guān)，也可表現(xiàn)為氣道[5]、痰或血嗜酸粒細(xì)胞增多[4]。Bafadhel等[4]證實(shí)部分COPD 患者急性加重期或穩(wěn)定期均存在嗜酸性炎癥，表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞表型。28%的急性加重患者的痰和血嗜酸粒細(xì)胞比例均明顯升高。20%～40%的COPD 患者有嗜酸性氣道炎癥，痰嗜酸粒細(xì)胞＞3%表示氣道存在嗜酸性炎癥[4，6]，約1/5的COPD 患者的惡化被認(rèn)為與嗜酸粒細(xì)胞增多有關(guān)[7-8]。2019年慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南指出任何有急性加重風(fēng)險(xiǎn)的患者均可能轉(zhuǎn)為吸入性糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑+長(zhǎng)效膽堿酯酶受體抑制劑(inhaled corticosteroids/long-acting β2-agonist/long-acting muscarinic antagonist，ICS/LABA/LAMA)三重治療[1]，但即使三重療法部分患者病情仍不斷惡化。即使在接受ICS治療后，仍有相當(dāng)比例的嗜酸粒細(xì)胞升高的COPD 患者繼續(xù)惡化[9]。嗜酸性炎癥與總惡化的頻率增加和需要住院治療的嚴(yán)重惡化相關(guān)，有較高的再入院率[8，10]，繼續(xù)有明顯的惡化的患者，針對(duì)性的治療減少嗜酸粒細(xì)胞，在未來(lái)治療中可能發(fā)揮作用。

嗜酸粒細(xì)胞是哮喘的經(jīng)典炎癥細(xì)胞，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)靶向IL-5藥物可用于嚴(yán)重哮喘伴嗜酸性表型患者的輔助維持治療。靶向IL-5藥物可耗竭痰及血嗜酸粒細(xì)胞，減少嚴(yán)重哮喘發(fā)作，改善哮喘患者的癥狀、生活質(zhì)量及肺功能[11-13]，也可減少全身激素及ICS暴露量。

最近人們對(duì)COPD 患者靶向IL-5改善病情惡化的可能性有了很大的興趣。雖然IL-5 與Th2 驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)有關(guān)，COPD 加重期和特定COPD 表型 (包括哮喘-COPD 重疊綜合征)患者中IL-5水平增加，哮喘-COPD 重疊綜合征患者與其他COPD 患者比通常更年輕，并遭受更高頻率和更嚴(yán)重的惡化[14]。

2 作用機(jī)制

嗜酸粒細(xì)胞主要源于正常骨髓CD34+多能干細(xì)胞，分化早期受粒-單核細(xì)胞集落刺激因子、IL-3影響，分化晚期受IL-5調(diào)節(jié)[15]。IL-5 被認(rèn)為是嗜酸粒細(xì)胞系中最特異的細(xì)胞因子[16]，它調(diào)節(jié)骨髓嗜酸粒細(xì)胞的分化和成熟，從血液遷移到組織部位[17]，介導(dǎo)炎癥[18]及防止嗜酸粒細(xì)胞凋亡[19]。

嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞不僅是IL-5的細(xì)胞來(lái)源，而且其表面也表達(dá)IL-5 受體 (interleukin-5 receptor，IL-5R)[20]。IL-5R 有3個(gè)亞單位，有用于結(jié)合其特定的受體亞單位IL-5Rα，以及用于結(jié)合受體的信號(hào)亞單位βc[21-22]。IL-5Rα亞單位僅對(duì)IL-5 結(jié)合有特異性，釋放的IL-5作用于嗜酸粒細(xì)胞的IL-5R 以防止其自身凋亡[19，23]及進(jìn)一步促進(jìn)脫顆粒釋放嗜酸性陽(yáng)離子蛋白和過(guò)氧化物酶，對(duì)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，并促氣道炎癥的細(xì)胞因子釋放[15，24]。除此之外，IL-4、IL-13 等Th2 細(xì)胞因子促進(jìn)嗜酸細(xì)胞炎癥和IgE的產(chǎn)生[25]。

IL-5與IL-5R 對(duì)嗜酸粒細(xì)胞有至關(guān)重要的作用，且是目前針對(duì)嗜酸粒細(xì)胞炎癥治療研究最多的靶向治療。IL-5的分子靶向單克隆抗體包括抗IL-5 (美泊利單抗，瑞替珠單抗)或抗IL-5Rα(貝那利珠單抗)。單克隆抗體可吸引自然殺傷細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)嗜酸性細(xì)胞快速及近乎完全的耗減。

3 臨床研究

目前研究靶向治療嗜酸粒細(xì)胞比較成熟的是抗IL-5及IL5Rα兩種單克隆抗體。瑞替珠單抗目前暫無(wú)針對(duì)COPD患者臨床試驗(yàn)研究，但美泊利單抗及貝那利珠單抗治療COPD 已有臨床研究。

3.1 美泊利單抗 一項(xiàng)美泊利單抗治療COPD 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[26]中，納入40～80歲的COPD 患者標(biāo)準(zhǔn)：排除哮喘診斷；第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，F(xiàn)EV1%pred)＜60%；使用大劑量ICS+LABA、LAMA 或三重治療；過(guò)去1年至少1次需潑尼松治療的嚴(yán)重惡化；當(dāng)前或過(guò)去吸煙史≥10 包/年且痰嗜酸粒細(xì)胞＞3%或隨機(jī)游離嗜酸粒細(xì)胞顆粒多于3+ (2年內(nèi)≥1次)。COPD 患者除吸入性藥物治療外，每個(gè)月給予750 mg美泊利單抗或安慰劑的注射，共6個(gè)月并隨訪4個(gè)月。納入18例患者被隨機(jī)分治療組 (8例)和對(duì)照組 (10例)。研究終點(diǎn)事件是痰嗜酸粒細(xì)胞百分比、血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、支氣管擴(kuò)張前后肺活量、殘氣量 (residual volume，RV)、肺總量 (total lung capacity，TLC)、RV/TLC、DLCO、慢性阻塞性肺病評(píng)估試驗(yàn) (chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT)評(píng)分等變化。研究結(jié)果顯示，治療組痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線11.0%降至6個(gè)月的0.5%，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線 (0.7±0.5)/mm3降至6 個(gè)月的(0.03±0.05)/mm3。安慰劑組痰嗜酸粒細(xì)胞百分比從基線7.4%降至2.2% (P ＜0.05)，安慰劑組從 (0.33±0.29)/mm3降至 (0.26±0.12)/mm3(P ＜0.05)。2組在支氣管擴(kuò)張劑肺活量、RV、TLC、RV/TLC、DLCO、CAT 評(píng)分等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＞0.05)。

METREX、METREO 研究[24]：篩選前至少3 個(gè)月接受三重治療的中重度加重史的COPD 患者 (FEV1%pred≤80%，≥2次/年中重度惡化)，2項(xiàng)試驗(yàn)均排除目前診斷哮喘和哮喘病史的非吸煙者。METREO：患者篩查時(shí)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/mm3或≥300/mm3(過(guò)去一年有1次)。給予美泊利單抗100 mg、300 mg及安慰劑治療，每4周皮下注射1次，持續(xù)52周，同時(shí)應(yīng)用吸入性三重藥物維持治療。METREX：給予美泊利單抗100 mg及安慰劑治療，根據(jù)血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (篩查≥150/mm3或上一年有1次≥300/mm3)將患者分層。其中嗜酸粒細(xì)胞表型100 mg組233 例及安慰劑組229 例；非嗜酸粒細(xì)胞表型100 mg組184 例及安慰劑組190 例。METREO：100 mg組223例、300 mg 組225 例及安慰劑組226 例。主要終點(diǎn)，COPD 患者年中或重度惡化率。研究的第二終點(diǎn)事件內(nèi)容有：第一次中或重度惡化時(shí)間；導(dǎo)致急診就診、住院或二者兼有的年惡化率；第52 周圣喬治呼吸問(wèn)卷 (St.George's Respiratory Questionnaire，SGRQ)評(píng)分、CAT評(píng)分與基線平均變化。其他終點(diǎn)事件觀察血液嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FEV1、FVC 和SGRQ 評(píng)分與基線的變化。研究結(jié)果顯示，METREX 研究治療組嗜酸粒細(xì)胞表型中或重度年平均惡化率1.40/年，安慰劑組1.71/年 [RR =0.82，95%CI：(0.68～0.98)，校正后P =0.04]；836例患者總體組間差異無(wú)顯著性 [RR =0.98，95%CI： (0.85～1.12)，校正后P ＞0.99]。與安慰劑比，嗜酸粒細(xì)胞表型治療組首次中或重度惡時(shí)間 (中位數(shù))明顯延長(zhǎng) [治療組192 d，安慰劑組141 d；HR =0.75，95%CI： (0.60～0.94)，校正后P =0.04]，其他次要終點(diǎn)事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。METREO 研究100 mg治療組中或重度年平均惡化率1.19/年，300 mg治療組1.27/年，安慰劑組1.49/年。100 mg 和300 mg 治療組與安慰劑組惡化率比率分別為0.80 [95%CI： (0.65～0.98)，校正后P =0.07]和0.86 (95%CI：0.70～1.05，校正后P =0.14)。多重調(diào)整后任何次要終點(diǎn)方面，與安慰劑比，治療組無(wú)顯著益處。

3.2 貝那利珠單抗 GALATHEA、TERRANOVA 兩項(xiàng)Ⅲ期研究中[27]COPD 患者按基線血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (≥220/mm3：＜220/mm3的比率約為2∶1)接受了基于指南的吸入性藥物治療，但仍有頻繁加重史。每8周 (前3次給 藥， 每 4 周 1 次) 接 受 1 次 貝 那 利 珠 單 抗(GALATHEA：30 mg 或 100 mg；TERRANOVA：10 mg、30 mg、100 mg 治療)。隨機(jī)分組 (最終分析)GALATHEA：30 mg組382 例，100 mg組379 例，安慰劑組359例；TERRANOVA：10 mg組377例，30 mg組394例，100 mg組386例，安慰劑388例。研究主要終點(diǎn)是COPD 患者年惡化率。研究結(jié)果顯示：GALATHEA 研究中30 mg 治療組年惡化率1.19/年 (95%CI：1.04～1.36)，100 mg組1.03/年 (95%CI：0.90～1.19)，安慰劑組1.24/年 (95%CI：1.08～1.42)；與安慰劑比，30 mg組和100 mg年惡化率比為0.96 (P =0.65)和0.83(P =0.05)。TERRANOVA 研 究 中10 mg、30 mg和100 mg治療組和安慰劑年惡化率分別為0.99/年(95%CI：0.87～1.13)、1.21/年 (95%CI：1.08 ～1.37)、1.09/年 (95%CI：0.96 ～1.23) 和1.17/年(95%CI：1.04～1.32)；RR 分別為0.85 (P =0.06)，1.04 (P =0.66)和0.93 (P =0.40)。56周時(shí)，與安慰劑比，接受任何劑量貝那利珠單抗COPD 患者年惡化率在2項(xiàng)試驗(yàn)中都未顯示出顯著性差異的療效。

一項(xiàng)Ⅱa期研究[28]納入的是排除哮喘、現(xiàn)在或過(guò)去的吸煙史≥10 年、FEV1%pred＜80%、至少有1 次急性加重，在上一年痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.0%的40～85歲中重度COPD 患者。給予COPD 患者安慰劑 (40 例)或100 mg貝那利珠單抗 (42例)皮下注射，前8周每4周1次，后48周每8 周1 次。研究主要終點(diǎn)事件是第56 周COPD 急性加重年惡化率；次要終點(diǎn)事件是慢性阻塞性肺疾病特異性圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分慢性呼吸問(wèn)卷自填標(biāo)準(zhǔn)格式評(píng)分、FEV1的變化。研究顯示，與安慰劑組比，治療組降低COPD 急性加重年化率，分別為0.95 (95%CI：0.68～1.29)和0.92 (95%CI：0.67～1.25)。從基線到第56周，安慰劑組支氣管擴(kuò)張劑前FEV1平均變化為(-0.06±0.24)L，治療組的平均變化為 (0.13±0.41)L(P=0.014)；與安慰劑比，治療組支氣管擴(kuò)張后FEV1有顯著改善 [分別為 (-0.08±0.21)L和 (0.09±0.39)L，P =0.014]。治療組支氣管擴(kuò)張前后FEV1改善最早出現(xiàn)第4周，持續(xù)到最后一次給藥第80周?；A(chǔ)血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200/μl、或300/μl治療組中，慢性阻塞性肺疾病特異性圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分、慢性呼吸問(wèn)卷自填標(biāo)準(zhǔn)格式評(píng)分和FEV1急性加重?cái)?shù)值改善 (盡管不顯著)更大。

綜上針對(duì)COPD 患者靶向生物治療臨床試驗(yàn)研究中，美泊利單抗可以減少血及痰液中嗜酸粒細(xì)胞。與安慰劑相比，它可減少嗜酸粒細(xì)胞表型中或重度年平均惡化率及明顯延長(zhǎng)首次中或重度惡時(shí)間，但對(duì)于整體COPD 患者中或重度年惡化率無(wú)顯著影響。貝那利珠單抗是首次對(duì)COPD的靶向生物治療進(jìn)行研究的藥物，它在不降低惡化率的情況下改善FEV1的作用。與安慰劑對(duì)比，它對(duì)其他次要終點(diǎn)事件如健康方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分肺功能參數(shù)、健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分等次要終點(diǎn)事件方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還可觀察到嗜酸粒細(xì)胞的下降與次要終點(diǎn)事件的顯著改善無(wú)關(guān)。靶向IL-5治療COPD 減少疾病惡化效果不如哮喘伴嗜酸粒細(xì)胞增多癥，但這些結(jié)果也提示嗜酸性氣道炎癥是COPD 惡化的原因之一。與哮喘不同，嗜酸粒細(xì)胞在COPD 的作用是復(fù)雜的，氣道中存在的嗜酸粒細(xì)胞在COPD患者中可能不起主要的病理生物學(xué)作用，且2種疾病的病理改變也不同。雖然GOLD 指南提出血嗜酸粒細(xì)胞可作為預(yù)測(cè)COPD 急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及指導(dǎo)ICS治療的生物學(xué)標(biāo)志物[1]，但I(xiàn)CS (常與LABA 或LAMA 一起使用)對(duì)COPD 的改善作用也可能基于其對(duì)嗜酸粒細(xì)胞以外的途徑或細(xì)胞的作用。ICS在不降低血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量的情況下可降低COPD 病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)，而靶向IL-5生物制劑在不減少病情惡化的情況下降低嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量，說(shuō)明需要更好地理解嗜酸粒細(xì)胞在COPD 中的作用[29]。

4 不良反應(yīng)及安全性

靶向IL-5治療適應(yīng)癥哮喘伴嗜酸粒細(xì)胞增多癥時(shí)，使用美泊利單抗可能出現(xiàn)超敏性反應(yīng)如血管水腫，支氣管痙攣，高血壓，蕁麻疹，皮疹 (在臨床試驗(yàn)給藥后曾發(fā)生)及帶狀皰疹感染。最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、注射部位反應(yīng)、背痛和疲乏。使用瑞替珠單抗也可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)如呼吸困難、氧飽和度減低、喘息、嘔吐和蕁麻疹及惡性病，最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括口咽痛。

在COPD 臨床試驗(yàn)中[9，24]，美伯利單抗的耐受性良好，與之前的其他適應(yīng)證試驗(yàn)相似。與安慰劑相比，美伯利單抗 (100 mg和300 mg)的不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率 相 似。2 組 之 間 在 鼻 咽 炎 (14% ～21%)、頭 痛(9%～15%)或肺炎 (9%～11%)方面沒(méi)有顯著差異。在2個(gè)試驗(yàn)中，注射部位的反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為100 mg(2%)、300 mg (5%)和安慰劑 (4%)。只有不到1%的患者被診斷為腫瘤，而在不同的治療組之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。建議在治療前進(jìn)行寄生蟲(chóng)感染篩查及接種帶狀皰疹疫苗。

貝那利珠單抗與安慰劑在治療突發(fā)性不良事件總數(shù)、報(bào)告至少1例治療突發(fā)性不良事件的患者比例以及發(fā)生率為5%或更高的事件方面幾乎沒(méi)有差異。貝那利珠單抗組患者出現(xiàn)治療后各系統(tǒng)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率高于安慰劑組，在研究過(guò)程中貝那利珠單抗組有2例患者 (4%)死亡(心肌梗死和不明原因猝死)，但研究者認(rèn)為這些不良事件與貝那利珠單抗治療無(wú)關(guān)[28]。這些發(fā)現(xiàn)需要推廣到更大規(guī)模的研究中。在研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)或免疫復(fù)合物疾病。其安全性與在哮喘患者應(yīng)用的研究中所觀察到的相似[30]。目前臨床試驗(yàn)靶向IL-5 治療COPD時(shí)相對(duì)安全的。

5 展望

目前除了靶向IL-5單克隆抗體之外，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了其他針對(duì)嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的單克隆抗體和小分子[24]：IL-13抗體、IL-4受體α抗體、IgE抗體以及抗胸腺基質(zhì)淋巴生成素和小分子制劑如前列腺素D2 受體阻滯劑。盡管靶向治療COPD 臨床試驗(yàn)中患者疾病惡化率及癥狀等改善不顯著，但在未來(lái)可能對(duì)COPD 患者治療有潛在作用及獲益。COPD 成為靶向嗜酸粒細(xì)胞表型治療的適應(yīng)證更需要推廣到更廣大的臨床研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突