小劑量HAG 聯(lián)合地西他濱治療急性髓系白血病患者的療效及免疫功能觀察

字友梅 王莉華 張媛

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科 河南新鄉(xiāng) 453100）

急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia,AML）為高度異質(zhì)性惡性血液系統(tǒng)疾病，約占成人白血病的85%，隨著年齡的增長，發(fā)病率呈增長趨勢[1]。中老年急性髓系白血病患者由于機(jī)體老化、損傷，病情較重，加之自身臟器系統(tǒng)疾病，其骨髓增生程度活躍，導(dǎo)致病死率較高，預(yù)后效果較差，是當(dāng)今臨床醫(yī)師的治療難題[2]。本研究選取我院80 例急性髓系白血病患者為研究對象，旨在探究小劑量HAG聯(lián)合地西他濱治療方案的臨床療效，為臨床治療提供一定參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2018 年1 月～2020 年1月收治的80 例急性髓系白血病患者，按治療方式分為對照組和觀察組，各40 例。觀察組男23 例，女17例；年齡57～71 歲，平均（63.47±2.67）歲；M2型13例、M4型7 例、M5型20 例。對照組男22 例，女18例；年齡56～72 歲，平均（62.33±2.71）歲；M2型11例、M4型8 例、M5型21 例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血病）中國診療指南（2017 年版）》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；初次確診急性髓系白血病；知情本研究，簽署知情同意書；既往未進(jìn)行過化療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他惡性腫瘤、嚴(yán)重感染者；合并腎、心、肝功能障礙者；精神異常、認(rèn)知功能障礙者；對本研究涉及藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.2 對照組 CAG 方案治療。注射用鹽酸阿克拉霉素（國藥準(zhǔn)字H10920075）第1～4 天靜脈滴注，14 mg/（m2·d）；注射用鹽酸阿糖胞苷（國藥準(zhǔn)字H20055128）第1～14 天皮下注射，10 mg/m2，每12小時給藥1 次；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射用（國藥準(zhǔn)字S20123002）第1～14 天皮下注射，每次于阿糖胞苷給藥前皮下注射，200 μg/（m2·d）?；熼g歇期為2 周，化療2 個周期。

1.3.2 觀察組 小劑量HAG 聯(lián)合地西他濱治療。注射用地西他濱（國藥準(zhǔn)字H20140051）于化療第1～5 天給藥，10 mg/d，靜脈滴注。小劑量HAG 方案：高三尖杉酯堿注射液（國藥準(zhǔn)字H20055809）第1～14 天，靜脈滴注，1 mg/（m2·d），阿糖胞苷第1～14天靜脈滴注，30 mg/（m2·d），第1 次靜脈輸入阿糖胞苷前1 天給予重組人粒細(xì)胞刺激因子皮下注射，200 μg/（m2·d），于阿糖胞苷最后一次給藥前12 h 停用，注射重組人粒細(xì)胞刺激因子期間密切監(jiān)測患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，＞20×109/L 時停止給藥，＞10×109/L 時每日劑量減至100 μg。2 個化療周期間間隔2 周?；熎陂g兩組均給予支持治療，如預(yù)防性護(hù)胃、止吐、保肝、營養(yǎng)心肌、充分水化等。同時指導(dǎo)注意加強(qiáng)營養(yǎng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)（1）患者生活接近正常或正常，癥狀完全消失；（2）巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞正常，骨髓中原始細(xì)胞≤5%；（3）血常規(guī)檢查顯示男性血紅蛋白≥100 g/L、女性血紅蛋白≥90 g/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，未在外周血中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞。同時滿足以上3 條為完全緩解（CR）；滿足第（2）項(xiàng)，未滿足第（1）（3）項(xiàng)為部分緩解（PR）；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為未緩解（NR）。將CR、PR計(jì)入總有效。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、毒副反應(yīng)（發(fā)熱、惡心嘔吐）發(fā)生情況及治療前后免疫功能指標(biāo)（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，且觀察組高于對照組，兩組CD8+較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 化療2 個周期期間，觀察組出現(xiàn)發(fā)熱3 例、惡心嘔吐4 例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為17.50%（7/40）；對照組出現(xiàn)發(fā)熱5 例、惡心嘔吐6 例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為27.50%（11/40）。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為92.50%，高于對照組的75.00%（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

3 討論

急性髓系白血病患者主要癥狀為發(fā)熱、早期感染，同時伴有浸潤性癥狀，如肝脾淋巴結(jié)腫大、貧血、牙齦出血等，且病情進(jìn)展快，可嚴(yán)重威脅患者的生命安全。干細(xì)胞移植為目前唯一可治愈急性髓系白血病的方案，但因移植條件嚴(yán)格，部分患者無法達(dá)到移植條件，且造血干細(xì)胞來源有限，控制病情持續(xù)進(jìn)展仍為目前的主要治療目標(biāo)，因此不斷改進(jìn)治療方案具有顯著的臨床意義[4]。

有學(xué)者認(rèn)為急性髓系白血病的發(fā)生與表觀遺傳學(xué)改變（DNA 甲基化、染色質(zhì)重塑等）、染色體異常、基因突變等有關(guān)，其中DNA 甲基化為臨床研究的一個熱點(diǎn)，認(rèn)為其是一個可逆、動態(tài)的過程，通過抑制啟動子區(qū)域CpG 島甲基化，可將沉默的抑癌基因激活，繼而達(dá)到治療目的。地西他濱（5-氮雜-2'-脫氧胞苷酸）為去甲基化藥物，在合適劑量下使用，可有效與DNA 結(jié)合發(fā)揮去甲基化作用，上調(diào)抑癌基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)造血干細(xì)胞自我更新能力[5]。相關(guān)研究表明，地西他濱還可增強(qiáng)阿糖胞苷的抗腫瘤作用，發(fā)揮協(xié)同效果[6]。小劑量HAG 方案中，高三尖杉酯堿心臟毒性小，且可有效抑制蛋白質(zhì)生成，與阿糖胞苷、重組人粒細(xì)胞刺激的交叉作用輕，可與其他藥物共同作用發(fā)揮殺白血病細(xì)胞的作用。阿糖胞苷可促使白血病細(xì)胞由增殖周期靜止期或DNA 合成前期進(jìn)入至增殖周期的DNA 合成期，在DNA 合成期發(fā)揮藥物作用。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可提高阿糖胞苷對白血病克隆細(xì)胞的毒性，增強(qiáng)抗白血病作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為92.50%，高于對照組的75.00%（P＜0.05）；治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，且觀察組高于對照組，CD8+較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這表明小劑量HAG 聯(lián)合地西他濱治療急性髓系白血病，可明顯增強(qiáng)臨床療效，有效調(diào)節(jié)患者免疫功能，且未增加患者毒副反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，急性髓系白血病給予小劑量HAG聯(lián)合地西他濱治療，患者臨床療效較為顯著，且免疫功能得到較好調(diào)節(jié)，臨床應(yīng)用價值相對較為顯著。本研究不足之處在于未進(jìn)行長期隨訪，觀察患者預(yù)后生存期，今后將擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步深入探討。