索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2、3 型慢性丙型肝炎患者的療效

賈云利 肖二輝 王艷輝

（1 河南省浚縣人民醫(yī)院感染性疾病科 ?？h 456250；2 河南省人民醫(yī)院感染科 鄭州 450000）

慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）是全國最流行傳染病之一，每年感染丙型肝炎病毒（HCV）人數(shù)日益增加，全球感染率約為2.8%[1]，其中2、3 型HCV 感染者占丙肝患者的35%。丙肝感染者潛伏期短，可表現(xiàn)為右上腹疼、疲倦、乏力、食欲消退等癥狀；潛伏期長會導(dǎo)致肝臟損傷嚴(yán)重。眾多學(xué)者認(rèn)為，HCV 治療多采用抗病毒藥物，可以直接抑制HCV 的蛋白質(zhì)酶和RNA 聚合酶的復(fù)制，阻止病毒的生成。目前臨床針對HCV 的治療通常采用利巴韋林聯(lián)合干擾素α-2b 治療。利巴韋林進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，從而阻止蛋白質(zhì)和RNA 合成，抑制病毒復(fù)制。干擾素α-2b 與靶細(xì)胞膜上受體結(jié)合，可抑制病毒的復(fù)制，保護(hù)肝臟不受損傷。但是干擾素α-2b 的耐受性差，效果欠佳。索磷布韋/維帕他韋不易產(chǎn)生耐藥性，可通過抑制病毒復(fù)制，徹底清除病毒，減輕患者肝臟炎癥和肝纖維化。基于此，本研究旨在探討索磷布韋、維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2、3 型CHC 患者的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018 年6 月～2020 年6月接受治療的89 例基因2、3 型CHC 患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組44 例和觀察組45 例。對照組男22 例，女22 例；年齡31～51 歲，平均年齡（41.35±3.28）歲；病程1～3 年，平均病程（1.52±0.34）年。觀察組男22 例，女23 例；年齡31.51 歲，平均年齡（42.68±3.49）歲；病程1～3 年，平均病程（1.56±0.34）年。兩組患者性別、年齡、病程對比，差異不顯著（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》[2]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）經(jīng)過患者及家屬同意，并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血液疾病的患者。（2）合并其他病毒感染的患者。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均采用利巴韋林（國藥準(zhǔn)字H19993753）治療，緩慢靜脈滴注，0.5 g/次，2 次/d，連用5 d。對照組聯(lián)合干擾素α-2b（國藥準(zhǔn)字S20113009）治療，隔日1 次，1 g/次，6～10 次為一個療程。觀察組聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋（注冊證號H20180024）治療，口服，1 片/次，1 次/d。兩組患者均治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）病毒學(xué)應(yīng)答率：治療3 個月后，抽取空腹靜脈血，離心取血清，用雙抗體夾心法檢測，并記錄兩組快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）和早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）。（2）肝功能：清晨空腹抽取3 ml 靜脈血，高速離心取血清標(biāo)本。通過貝克曼庫爾特AU680 全自動生化分析儀檢測治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL），血清白蛋白（ALB）水平。（3）不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者貧血、惡心、頭痛、皮疹等不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計量資料用%表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能水平對比 治療后，兩組ALT、AST、TBIL 水平較治療前低，ALB 水平較治療前高，且觀察組ALB 水平高于對照組，觀察組ALT、AST、TBIL 水平低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肝功能水平對比（±s）

表1 兩組肝功能水平對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率對比 對照組RVR 率、EVR 率較觀察組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率對比[例（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 對照組發(fā)生貧血3 例、惡心2 例、頭痛2 例、皮疹2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.45%（9/44）；觀察組發(fā)生貧血2 例、惡心1例、頭痛1 例、皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%（5/45）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝1.465 1，P＝0.226 1）。

3 討論

CHC 是由HCV 感染所致[3]。目前，我國慢性丙型肝炎的發(fā)病率較高，以1b、2a、3 型感染為主，其中2、3 型占的比例最大，也最有可能發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。臨床上通過清除病變的肝細(xì)胞內(nèi)的HCV病毒并持續(xù)抑制HCV 病毒復(fù)制治療基因2、3 型感染的慢性丙型肝病，以減輕患者肝臟的損傷。而臨床上多使用抗病毒藥物清除和持續(xù)抑制HCV 病毒，利巴韋林屬于廣譜抗病毒藥物，進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，抑制病毒細(xì)胞內(nèi)合成酶和肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA 多聚酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶的生成，從而使細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸減少，阻礙病毒RNA 和蛋白質(zhì)合成，抑制病毒的復(fù)制和傳播，進(jìn)而降低肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率。干擾素α-2b 可與病毒細(xì)胞結(jié)合，控制病毒DNA 復(fù)制，抑制病毒細(xì)胞的增殖，還可以增加機(jī)體免疫能力，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬能力。但是干擾素α-2b 對1 型丙型肝炎的治療效果欠佳。索磷布韋/維帕他韋是針對基因1～6 型丙型病毒藥物，具有抑制病毒復(fù)制的能力，且對人體的毒性小。

病毒學(xué)應(yīng)答率是丙肝的療效評估，與藥物療效密切相關(guān)[4]。其中RVR 是指治療4 周時血清HCV 評估，EVR 是治療慢性丙型肝炎療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎效果好，能夠降低病毒學(xué)的應(yīng)答率。干擾素α-2b 是廣譜抗生素，可通過免疫調(diào)節(jié)，抑制感染細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制，增加免疫細(xì)胞對靶細(xì)胞的作用，減少患者感染的發(fā)生。但是干擾素α-2b 的作用局限，效果欠佳。索磷布韋／維帕他韋屬于第三代直接抗病毒藥物，被稱為“吉三代”，是由維帕他韋與索磷布韋組成的固定復(fù)方制劑。其中維帕他韋屬抗HCV藥物。對所有基因型HCV 均有一定的抑制作用，且抗病毒作用強，存在較高的耐藥屏障；而索磷布韋屬核苷類聚合酶抑制劑可以抑制丙肝中依賴性RNA聚合酶，進(jìn)而阻止病毒RNA 生成，使HCV 病毒復(fù)制受限，減輕肝細(xì)胞的損傷，減少病毒學(xué)應(yīng)答率。

肝功能是判斷丙肝的嚴(yán)重程度，與用藥后患者恢復(fù)程度密切相關(guān)[5]。其中ALT 和AST 升高說明肝臟受損，會出現(xiàn)黃疸現(xiàn)象；ALB 降低說明肝臟破裂，蛋白質(zhì)丟失。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者ALT、AST、TBIL 水平較治療前低，ALB 水平較治療前高，觀察組ALB 水平高于對照組，觀察組ALT、AST、TBIL 水平低于對照組（P＜0.05）。這說明索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎可以減輕肝細(xì)胞損傷。索磷布韋和維帕他韋中，索磷布韋可以通過NS5B 聚合酶把尿苷類似物三磷酸鹽鑲嵌到HCV 的RNA 基因上，充當(dāng)終止子，抑制病毒基因復(fù)制，阻止肝臟進(jìn)一步受損；維帕他韋是第二代NSSA 抑制劑，對1～6 型的丙肝病毒都可抑制，與索磷布韋有協(xié)同作用。再聯(lián)合利巴韋林可以通過殺死病毒細(xì)胞并抑制病毒基因復(fù)制，可用于治療伴有失代償性肝硬化患者，并可以增強機(jī)體免疫力，保護(hù)肝細(xì)胞不受損傷，促進(jìn)肝功能恢復(fù)正常[6]。

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組用藥安全性均較高。但觀察組貧血人數(shù)較少，可能與索磷布韋/維帕他韋可以減少紅細(xì)胞損傷有關(guān)。與張曉偉等[7]研究結(jié)論相似。

綜上所述，應(yīng)用索磷布韋／維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2、3 型CHC 患者具有重要的臨床價值?？梢砸种撇《緩?fù)制，增加RVR 率和EVR 率，保護(hù)肝臟不受損傷，改善肝功能。此實驗所選人數(shù)較少，治療時間比較局限，還需要后期進(jìn)行大量的實驗證明。