老年人群常見的水皰大皰性皮膚病

朱海琴

和其他器官一樣，老年人群的皮膚隨著年齡的增長逐漸發(fā)生衰老。 皮膚老化是內(nèi)在生理和結(jié)構(gòu)固有老化的自然結(jié)果，也是長期積累的外界因素，如紫外線暴露、損傷等影響的結(jié)果。 隨著皮膚老化，角質(zhì)形成細胞增殖和遷移延遲，皮膚更新和修復(fù)變慢；皮脂腺分泌下降，皮膚屏障功能損傷；皮膚中免疫細胞功能下降（比如T 細胞增殖減少，細胞因子產(chǎn)生減少等），皮膚正常免疫耐受和抵御外界不良刺激的能力下降，老化的皮膚更易患皮膚病。 同時老年人群?；加卸喾N其他系統(tǒng)疾病，如DM、腎臟病、腫瘤等；需要長期服用多種藥物。 系統(tǒng)疾病和藥物本身也會引發(fā)皮膚疾病。 據(jù)統(tǒng)計皮膚病在老年人群中的發(fā)生很常見［1］，而水皰大皰性皮膚病在老年人群中的發(fā)生也并不少見。 隨著皮膚的老化，皮膚真皮乳頭變平，更容易形成水皰［2］。 老年人群常見的水皰大皰性皮膚病有：自身免疫性大皰性皮膚病，如大皰性類天皰瘡（bullous pemphigus，BP）、天皰瘡等；系統(tǒng)疾病相關(guān)的大皰性皮膚病，如糖尿病性大皰病、遲發(fā)性卟啉癥（porphyria cutaneatarda PCT）、昏迷性大皰、水腫性大皰等；藥物相關(guān)的大皰性皮膚病，如固定性藥疹、假性卟啉病等；還有物理因素如蟲咬、摩擦及感染引起的水皰大皰性皮膚病等。 本文將對老年人群常見的水皰大皰性皮膚病作一綜述。

1 自身免疫性大皰性皮膚病

BP 是老年人最常見的自身免疫性水皰大皰性皮膚病，高發(fā)于70 歲左右的老年人群。 BP 是發(fā)病率隨年齡增長而增加的疾病之一；據(jù)報道，50 歲以下人群中，BP 的年發(fā)病率小于0.5 人／百萬人，而到80 歲，BP 的年發(fā)病率增加至150 ～300 人／百萬人［3］。 除了年齡是危險因素外，約有50%的BP 病人同時伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括AD、PD、嚴重的認知障礙等；另外DM、Karnofsky 功能狀態(tài)評分低、生活環(huán)境和經(jīng)濟條件差或患有其他嚴重疾病也可能是BP 的危險因素［4］。BP 臨床表現(xiàn)極具多形性，可以模仿許多皮膚病；可局限分布，或無水皰大皰性皮損，如只表現(xiàn)為瘙癢性濕疹、蕁麻疹樣或癢疹樣改變等，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。 當(dāng)臨床不典型時，診斷往往被延遲數(shù)年。 所以對于常規(guī)治療無效的皮損，需及時進一步行組織病理、免疫熒光或血清特異性抗體（抗BP180 和BP230 抗體）檢查以明確診斷。

老年人群中需與BP 相鑒別的自身免疫性表皮下水皰病還有線狀I(lǐng)gA 性大皰病（linear IgA bullousdermatosis，LABD），獲得性大皰性表面松解癥（epidermolysisbullosaacuisita，EBA），瘢痕型類天皰瘡（mucousmembranepemphigoid，MMP）等，需根據(jù)臨床皮損特點、有無黏膜損害、皮膚或黏膜是否形成瘢痕，及結(jié)合輔助檢查如鹽裂、ELISA 和免疫病理學(xué)等明確診斷。

與BP 相鑒別的自身免疫性表皮內(nèi)大皰病，常見有尋常型天皰瘡（pemphigusvulgaris，PV）、落葉型天皰瘡（pemphigusfoliaceus，PF）和副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）。 PV 和PF 病人平均發(fā)病年齡50 ～60 歲，PNP 常見于45 ～70 歲者。 表皮內(nèi)皰松弛、薄壁、易破；PF 的水皰不明顯，表現(xiàn)為鱗屑性、結(jié)痂性的皮膚糜爛；PV 多伴疼痛的黏膜糜爛。 PNP 相對罕見，以廣泛、持久而頑固的疼痛性黏膜糜爛，皮膚的多形性損害為主要特征，死亡率高。 PNP 最常見的伴發(fā)腫瘤是淋巴系統(tǒng)增生性腫瘤，如Castleman 病（特別是中國人群），非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、胸腺瘤等［5］。 臨床近1／3 的PNP 病人臨床出現(xiàn)癥狀時，尚未發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤［6］，這時行胸腹盆CT 或PETCT、流式細胞學(xué)檢查，血清蛋白電泳或免疫固定電泳等檢查，或皮膚科、血液科、外科等多學(xué)科聯(lián)合會診是必要的。 除PNP 以外，Schulze 等［7］總結(jié)發(fā)現(xiàn)PV 與血液系統(tǒng)、口咽部和胃腸道腫瘤的發(fā)生存在相關(guān)性；PF和血液系統(tǒng)腫瘤、非黑色素瘤性的皮膚腫瘤相關(guān)；MMP 和血液系統(tǒng)、眼部腫瘤及非黑色素瘤性的皮膚腫瘤相關(guān)；EBA 和血液系統(tǒng)腫瘤有關(guān)；BP 可能與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)，但也有學(xué)者認為腫瘤并非BP 的危險因素［8］。

2 藥物誘導(dǎo)的大皰性皮膚病

隨著老年人使用治療疾病的藥物數(shù)量不斷增加，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生也相當(dāng)常見。 很多藥物可引起皮膚的水皰大皰性改變，如固定性藥疹、多形性紅斑、Stevens-Johnson 綜合征（STS）／中毒性表皮松解壞死癥（toxic epidermal necrolysis，TEN），和一些自身免疫性大皰?。?］如天皰瘡、BP、LABD、假性卟啉癥等。 見表1。

表1 藥物誘導(dǎo)的水皰性皮膚病及其相關(guān)藥物

藥物或其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)特異性細胞或體液免疫，如特異性細胞毒性T 細胞直接作用或分泌免疫細胞分子引起角質(zhì)形成細胞凋亡引起水皰；抗體與靶表位交叉反應(yīng)、改變表位的構(gòu)象或?qū)⑾惹胺蛛x的抗原暴露于免疫系統(tǒng)而引起自身免疫性大皰。 藥物相關(guān)的自身免疫性大皰病的臨床、病理表現(xiàn)和特發(fā)性自身免疫性大皰病有時可能只有細微的差別，但一般情況下臨床癥狀相對輕；病人體內(nèi)可鑒定出相關(guān)的特異性自身抗體，盡管直接免疫熒光（DIF）多陽性，但間接免疫熒光（IIF）通常為陰性；在停用可疑藥物后，大多數(shù)病人對治療反應(yīng)迅速，不會復(fù)發(fā)［9-10］。

生物制劑的廣泛應(yīng)用使得自身免疫病、腫瘤等疾病的治療進入了新篇章，但隨即也出現(xiàn)了不少生物制劑引起水皰大皰性皮膚病的報道［11］。 如本來用于治療自身免疫性大皰病的TNF-α抑制劑被發(fā)現(xiàn)可誘發(fā)或加重BP，引發(fā)PF、LABD 等［12-14］。 維格列汀（vildagliptin），一種治療糖尿病的新型二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase，DPP）-Ⅳ抑制劑，被認為是誘發(fā)BP 的危險因素［15-17］。 用于治療腫瘤（包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和非小細胞肺癌）的免疫哨點單抗，抗PD-1 及PD-L1 抑制劑，如尼伏單抗（nivolumab）／度伐單抗（durvalumab）等可引發(fā)BP、MMP、LABD 等［18-20］。 生物制劑的應(yīng)用使得個體微妙的免疫平衡受到干擾，這也為其臨床的應(yīng)用提出了新的挑戰(zhàn)。

假性卟啉癥是一種較罕見的藥物反應(yīng)，臨床、病理表現(xiàn)和免疫病理同PCT 相似，但無卟啉代謝異常（血清、尿、糞便生化無異常），常見于慢性腎功能不全和正在做血液透析的病人，被認為可能是一種光毒性或光變態(tài)反應(yīng)。

3 系統(tǒng)疾病相關(guān)的大皰性皮膚病

糖尿病性大皰病不常見，表現(xiàn)為自發(fā)的、復(fù)發(fā)性、無菌性的水皰大皰。 常于肢體遠端正常皮膚上突然出現(xiàn)不對稱緊張性大皰，一般無自覺癥狀。 多見于長期血糖不能控制、伴有外周神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變的老年男性。 發(fā)病突然且迅速，常缺乏明確的誘因，可能和創(chuàng)傷或糖尿病微血管病、神經(jīng)病變、腎病、鈣鎂代謝異常、紫外線暴露等因素有關(guān)。 病理為非特異性的表皮內(nèi)和（或）表皮下大皰，炎癥少，DIF 多陰性；偶有報道在淺表血管叢毛細血管增厚的基底膜有IgG 或IgM＼C3 沉積［21］。 一般2 ～6 周后開始自行愈合，如有感染或壞死可形成疤痕。

PCT 是卟啉癥中最常見的類型，與尿卟啉原脫羧酶（URO-D）基因突變導(dǎo)致尿卟啉原不能脫羧成為糞卟啉原，光感性卟啉類物質(zhì)在皮膚中聚集有關(guān)。 表現(xiàn)為曝光部位（手背、面部、頭皮、前臂等）皮膚極度光敏感、易擦傷、水皰、疤痕；常伴多毛、硬皮病樣等改變。酒精、鐵負荷超載（如反復(fù)輸血）、慢性腎衰竭血液透析、雌激素、日曬、糖尿病、丙肝、人類免疫缺陷病毒感染，或暴露于易肝損的藥物等因素可誘發(fā)［22-23］。 病理表現(xiàn)為表皮下水皰，受累皮膚血管周圍有玻璃樣透明物質(zhì)，PAS 染色陽性。 DIF 可見Ig（特別是IgG 和少量IgM）、纖維蛋白原和C3 在真皮乳頭層血管周圍環(huán)形沉積。 尿中尿卟啉和7-羧基卟啉水平的升高使得尿在Wood 燈下可見粉紅色熒光。 診斷需結(jié)合特征性的癥狀、詳細的病史和一些特殊的檢查（血液、尿液、大便檢查和皮膚活檢）來綜合判斷。

昏迷性大皰，一般于慢性腎衰竭、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀旁腺功能亢進引起的高鈣血癥和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的昏迷病人意識喪失后48 ～72 h內(nèi)出現(xiàn)，皮疹多局限于骨性隆起的受壓部位，表現(xiàn)為充血性紅色斑片，漸進展呈水皰，黏膜無受累。 病理主要為表皮下大皰，伴有特征性的外泌腺壞死；DIF 通常陰性。 有學(xué)者認為可能和藥物過量中毒有關(guān)，如巴比妥類、阿片類、三環(huán)類抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜催眠藥等。 臨床上以支持對癥、治療原發(fā)病、限制潛在危險藥物的使用、改變體位和控制感染等為主。 一般在2 ～4 周愈合，不留疤痕。

水腫性大皰也稱瘀滯性大皰，多發(fā)生于長期住院的老年慢性水腫病人，如低蛋白血癥、靜脈栓塞、心力衰竭、腎衰竭、肝硬化等病人。 表現(xiàn)為四肢慢性水腫急性加重期，出現(xiàn)非炎癥性的緊張性水皰大皰，無癥狀。水腫消退后水皰消失。

老年人群生理結(jié)構(gòu)的差異、伴發(fā)的疾病和藥物的負荷，使得老年人群水皰大皰性皮膚病的病因更為復(fù)雜，除有自身免疫性、藥物誘發(fā)、繼發(fā)于其他系統(tǒng)性疾病外，還有感染性因素引起的帶狀皰疹、單純皰疹等，物理性因素引起的如摩擦性大皰、蟲咬性大皰等。 強調(diào)詳細病史詢問、全面皮膚檢查的重要性；需結(jié)合原發(fā)病、用藥史及其他誘因，皮損分布、特點及實驗室檢查（比如血糖、肝腎功能）等全面分析；必要時行皮膚活檢組織病理、免疫熒光病理及特殊血清學(xué)檢測（特異性自身抗體）等綜合判斷。