化療藥物導(dǎo)致手足綜合征的中西防治進展

劉 銀，李雪梅*

（靖江市中醫(yī)院臨床藥學(xué)室，江蘇 泰州 214500）

目前治療惡性腫瘤重要方法包括：化療、靶向治療和免疫治療。在治療過程中除了會出現(xiàn)標(biāo)識性較強的不良反應(yīng)如：肝腎損害、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)外，還有患者會出現(xiàn)一些被忽略的皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)，可以從輕微的皮診到影響生活質(zhì)量的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，例如發(fā)生率比較高的手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS），又被稱為掌跖痛性紅斑、布格道夫反應(yīng)。最早的關(guān)于HFS報道是在1984年，研究者為來自哈弗醫(yī)學(xué)院Lokin和Moore。它的發(fā)生率高的原因可能與患者用藥的種類、給藥的劑量及給藥次數(shù)、給藥的方法相關(guān)，當(dāng)劑量累積到一定程度后引發(fā)的皮膚和神經(jīng)損害。

1 引起手足綜合征的藥物及相關(guān)機制

抗腫瘤藥物在臨床使用上發(fā)展迅速而且種類繁多，主要包括兩大類：細(xì)胞毒類藥物和激酶靶向藥物。引發(fā)HFS不良反應(yīng)主要集中在細(xì)胞毒性類藥物，通常發(fā)生在化療和分子靶身治療的過程中。

1.1 細(xì)胞毒性化療藥物

與卡培他濱相關(guān)性的HFS報道高達50～65%，為報道頻率較高的藥物之一?？ㄅ嗨麨I為5-Fu的前藥，先在肝臟中經(jīng)羧基脂酶轉(zhuǎn)化，再由胞苷脫氨酶及胸苷磷酸化酶的催化，生成5-Fu。其中胸苷磷酸化酶容易聚集在手足部位，濃度較高于其他部位，代謝物也相應(yīng)增加，導(dǎo)致HFS發(fā)生。其次是細(xì)胞周期特異性藥物5-FU連續(xù)滴注給藥，HFS發(fā)生率高達67%。有學(xué)者認(rèn)為是5-Fu局部蓄積引起的。患者進到到6～8個化療周期，HFS的發(fā)生率也可能會更加高。關(guān)于脂質(zhì)體阿霉素導(dǎo)致HFS的原因還沒有完全清楚，可能是臨床上多次給藥劑量累積，HFS的發(fā)生率為3.4%～40%，情況不一。三代鉑類藥物奧沙利鉑化療過程劑量蓄積800 mg以上，HFS發(fā)生率會更高，達到99.31%。替吉奧為復(fù)方制劑，主要成分之一替加氟是5-Fu的前藥，在體內(nèi)也會有一定的蓄積，發(fā)生相關(guān)的皮膚損害。

1.2 靶向藥物

小分子靶向藥物中索拉非尼和阿帕替尼的HFS發(fā)生率略高。其中有報道分析索拉非尼治療肝癌130例患者中，HFS的發(fā)生率為32.3%，其3級的約有7.69%，患者的生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。相關(guān)報道阿帕替尼相關(guān)HFS的發(fā)生率為19.7%，其3級以上常見。引發(fā)的HFS，有學(xué)者認(rèn)為屯抑制血管內(nèi)皮生長因子有關(guān)，阻斷其通路，對真皮血管造成損傷，致使有害物質(zhì)殘留皮膚組織引發(fā)炎癥反應(yīng)，還可能是這類藥物比較容易聚集在汗腺豐富處，易引發(fā)HFS。

2 手足綜合征的臨床表現(xiàn)

HFS常見于手掌、足底，以及皮摩擦較多的部位。從手掌開始，到指腹、指側(cè)、魚際部位。開始由刺痛感，三四天后，皮膚出現(xiàn)紅斑燒灼樣疼痛，接著會出現(xiàn)蛻皮、脫屑、水泡、指紋變淡或消失。如果繼續(xù)加重，出現(xiàn)潰爛、滲出，注意是否感染，會導(dǎo)致功能障礙和極度疼痛。HFS的發(fā)生有以下特點：藥物的特異性、劑量依賴性。HFS出現(xiàn)的時間短在使用后兩天，大多在兩三周左右，也有患者10個月后才出現(xiàn)。當(dāng)患者停藥一至五周，癥狀會慢慢緩解，大多數(shù)患者的病程為自限性。

3 手足綜合征的預(yù)防

3.1 相關(guān)物質(zhì)的水平預(yù)測

新加坡國立大學(xué)及癌癥研究中心在2017年的研究報告中，口服卡培他單藥化療的210位患者，進行關(guān)于患者給予吡哆醇或安慰劑后≥2級HFS的發(fā)生時間和發(fā)生率進行了比較。結(jié)果顯示，≥2級的HFS發(fā)生率與發(fā)生時間之間沒有顯著差異，血清和紅細(xì)胞葉酸水平增加、傷口的愈合和細(xì)胞骨架固定相關(guān)基因變異和HFS風(fēng)險增加存在相關(guān)性。而血清和紅細(xì)胞葉酸水平是HFS的獨立預(yù)測因素。

3.2 患者用藥教育和支持療法

用藥教育包括，在治療用藥過程中可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行相關(guān)的宣教，如HFS，對生活方面進行指導(dǎo)，如穿著寬松衣服、患者飲食、避免摩擦、局部冷卻等，早期評估患者自評相關(guān)癥狀等。支持療法，尤其惡性腫瘤的患者在治療過程會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)時，心理比較敏感和脆弱，給予心理支持，提高用藥的依從性。

4 手足綜合征的治療

4.1 劑量調(diào)整或者停藥

大多數(shù)患者HFS的發(fā)生會在前三個化療周期，占比為86%，有2/3的患者會發(fā)生在第二個化療周期。以卡培他濱為例HFS一般會在化療的第2周期及以后的出現(xiàn)，而且患者的臨床癥狀會隨著化療周期的增多而變得嚴(yán)重。如果患者出現(xiàn)了Ⅱ級或Ⅱ級以上的癥狀時，需要考慮減少藥物劑量或停止化療。在臨床實際化療用藥過程中，可根據(jù)患者實驗室指標(biāo)、生活狀態(tài)，設(shè)計個體化給藥。

4.2 局部防護

為防止手足皮膚被擠壓或摩擦宜衣物寬松，穿著使用手套、鞋墊等。在陽光下應(yīng)使用防曬霜等防嗮措施，避免劇烈運動和體力勞動，防止皮膚溫度過高、損傷、化療藥物局部集聚等誘發(fā)或加重HFS。在手和腳表面，尤其是皮膚折痕位置，涂抹護膚霜，如：維生素E霜、尿素霜、凡士林軟膏、濕潤燒傷膏、水飛薊素凝膠、2%西地那非乳膏等。還可以保持皮膚柔軟，防止皸裂，助于減輕癥狀。

4.3 中醫(yī)學(xué)對HFS的治療

4.3.1 清熱解毒，通絡(luò)逐淤

郭婷等采用復(fù)方黃柏液對40例HFS患者進行治療，通過對疼痛、潰瘍、肌肉萎縮三大癥狀評估，雙手雙腳通過中藥湯劑浸泡，不僅對HFS有治療效果，而且還可以有效緩解患者的疼痛、潰瘍和肌肉萎縮，提高了患者的生活質(zhì)量。

4.3.2 活血通絡(luò)，益氣養(yǎng)血

趙晶用補陽還五湯（地龍15 g、赤芍15 g、當(dāng)歸尾15 g、川芎10 g、桃仁10 g、黃芪30 g、紅花6 g、甘草5 g），手足熏洗加內(nèi)服，直至化療結(jié)束。內(nèi)服結(jié)合外用，健脾益氣，活血養(yǎng)血，大幅度減少HFS發(fā)生率。

4.3.3 溫經(jīng)通絡(luò)，健脾益腎

張曉迪等采用中藥外洗（桂枝10 g、老鸛草20 g、附子10 g、紅花10 g、當(dāng)歸20 g、黃芪20 g）對30例患者進行治療，溫水稀釋每日一次外洗手足，連續(xù)兩個周期。其中16例癥狀明顯減輕，4例癥狀消失。在抗炎、改善腫脹方面效果尤顯。

4.4 全身用藥

口服維生素B6在一些報道中可以有效防治HFS，但最近的文獻匯總評價發(fā)現(xiàn)，還沒足夠的證據(jù)表明Vb6可以防治HFS。

口服皮質(zhì)類固醇激素(地塞米松片D1-4，8mg，Bid；D5，4 mg，Bid；D6，4 mg，Qd)可以降低阿霉素脂質(zhì)體引起的HFS。如有開放性創(chuàng)面發(fā)生，需防止金黃色葡萄球菌感染。

口服塞來昔布，是一種COX-2抑制劑，具有抗腫瘤新生血管生成，可以預(yù)防卡培他濱引起的HFS發(fā)生率，但需考慮心血管風(fēng)險。

維生素E是一種脂溶性的抗氧化劑，對細(xì)胞膜有穩(wěn)定細(xì)的作用。在相關(guān)報道中，選取服用卡培他濱治療80例患者，40例給予維生素E口服（300 mg/D）預(yù)防用藥，其中患者出現(xiàn)HFS為28.5%，未觀察到3度的患者。對照組未給予預(yù)防用藥，HFS發(fā)生率為52.6%，3度的患者為2.5%。預(yù)防用藥的效果比較顯著。

5 結(jié) 論

迄今為止，HFS發(fā)生的確切機制尚不清楚。雖然HFS并不威及生命，但影響著患者的生活質(zhì)量，關(guān)系著患者化療用藥的連續(xù)性。隨著卡培他濱使用范圍擴大，在各類指南被推薦的級別也越來越高，因此導(dǎo)致的HFS患者越來越多。目前臨床上研究眾多，中醫(yī)藥有其獨特的優(yōu)勢，在改善HFS癥狀，抗腫瘤方面扮演著重要的角色，彌補了西醫(yī)的不足。