急性缺血性腦卒中的藥物治療進(jìn)展

許海芬

（平樂縣疾病預(yù)防控制中心，廣西 桂林 542400）

急性腦卒中是一種難治性疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率、致死率，嚴(yán)重危害人類身體健康[1]。急性腦卒中按照性質(zhì)進(jìn)行分類，可以分成出血性腦卒中、缺血性腦卒中，其中急性缺血性腦卒中是因腦組織血液供應(yīng)障礙，缺氧、缺血造成局限性腦組織法傷腦軟化、缺血性壞死[2]。目前，臨床上面對這一危害嚴(yán)重的疾病，尚無有效的治療方法，臨床預(yù)防及治療有效有限，面臨著嚴(yán)重挑戰(zhàn)[3]。本研究以急性缺血性腦卒中的藥物治療為主要內(nèi)容，進(jìn)行如下綜述。

1 急性缺血性腦卒中病理過程

缺血性腦卒中發(fā)病后，腦部血流供應(yīng)中斷，能量耗盡，造成缺血中心區(qū)腦組織損傷，喪失部分腦功能，在發(fā)生缺血性腦卒中后，缺血中心區(qū)腦細(xì)胞因血流供應(yīng)不暢，能量耗竭，發(fā)生不可逆壞死；缺血半暗帶因旁系血管殘余灌注，遭受損傷，引發(fā)瀑布級聯(lián)反應(yīng)，造成腦損傷[4]。

2 急性缺血性腦卒中臨床治療策略

針對腦卒中發(fā)病特點(diǎn)，臨床上治療急性缺血性腦卒中主要是改善供血，采取擴(kuò)張血管、溶栓、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、側(cè)支循環(huán)建立、血管重構(gòu)，恢復(fù)腦缺血區(qū)血液供應(yīng)。另一方面是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)，通過藥物治療，阻斷神經(jīng)細(xì)胞死亡，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞功能[5]。但在實(shí)際工作中，臨床上缺少能實(shí)現(xiàn)上述治療策略的藥物。截止到現(xiàn)在，美國食品藥品管理局僅批準(zhǔn)了tPA（組織纖溶酶原激活物）用于臨床治療中，其他藥物還未應(yīng)用在臨床中[6]。我國目前有自主研發(fā)的藥物被批注用于腦卒中治療中，并且治療效果良好。但是從整體上看，仍然極度缺乏治療腦卒中的藥物。在這種情況下，臨床上針對疾病狀態(tài)，予以和病理機(jī)制相關(guān)的藥物，如抗血小板、抗自由基、腦保護(hù)、改善腦循環(huán)、溶栓、調(diào)節(jié)血脂等，在必要的時候，采取抗凝、調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓、調(diào)節(jié)血壓治療，改善腦神經(jīng)營養(yǎng)、腦供血等[7]。

3 急性缺血性腦卒中的藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

急性缺血性腦卒中有多種治療方法，藥物治療是其中一種主要治療方式。目前，臨床上對急性缺血性腦卒中患者采取的治療藥物包括以下幾類：溶栓藥物、腦血管擴(kuò)張藥物、抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、中草藥等。

3.1 溶栓藥物

溶栓治療是急性缺血性腦卒中患者一種最有效的治療方法，根據(jù)溶栓藥物的研究進(jìn)展，可將目前臨床上所采取的溶栓藥物分為三代產(chǎn)品[8]。第一代主要是鏈激酶、尿激酶等屬于一種纖維蛋白溶解劑，可溶解血栓，但是常常會引起變態(tài)反應(yīng)、抗藥性等，治療效果欠佳，目前臨床已不建議使用[9]。第二代主要是重組型組織型纖溶酶原激活物、組織型纖溶酶原激活物[10]。第三代是替奈普酶、重組去氨普美、瑞替普酶等，其實(shí)在第一代、第二代溶栓藥物基礎(chǔ)上改造而成的，具有溶栓率高、半衰期長、特異性好的特點(diǎn)，但是在有效時間窗、劑量等方面仍然不成熟，需要進(jìn)一步研究[11]。

3.2 腦血管擴(kuò)張藥物

目前，臨床上所采取的血管擴(kuò)張劑有很多種，包括受體拮抗劑、非特異性平滑肌松弛藥、鈣通道阻滯藥，松弛血管、胃腸道及支氣管，改善腦供血。目前，據(jù)相關(guān)報(bào)道說明[12]，無數(shù)據(jù)支持血管擴(kuò)張劑對急性缺血性腦卒中疾病的治療作用，也有報(bào)道說明，無法證實(shí)血管擴(kuò)張藥物對急性缺血性腦卒中的治療沒有任何輔助作用。在一般情況下，因血管擴(kuò)張藥物可擴(kuò)張病灶區(qū)域外非缺血部位腦血管，初出現(xiàn)腦內(nèi)竊血現(xiàn)象，進(jìn)而引發(fā)腦水腫。對此，血管擴(kuò)張藥物不建議用于缺血性腦卒中急性期治療中[13]。但是也有醫(yī)學(xué)學(xué)者認(rèn)為，如果患者梗死病灶小、發(fā)病緩慢、癥狀輕微，可以使用腦血管擴(kuò)張藥物[14]。

3.3 抗血小板聚集

腦卒中患者機(jī)體存在多種激活血小板因素，使得血凝處于高凝狀態(tài)，增加血栓發(fā)生可能性，臨床上多采取抗血小板聚集藥物，改善機(jī)體血液高凝狀態(tài)，達(dá)到治療及防治急性缺血性腦卒中的目的[15]?？寡“寰奂幬镉泻芏喾N，包括磷酸二酯酶抑制藥、環(huán)氧酶抑制藥、ADP 受體拮抗藥等，可抑制血小板活化，改善血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防、治療缺血性腦卒中的目的[16]。因腦缺血恢復(fù)期可觀察到血小板活化，聚集血小板，加重微循環(huán)障礙，造成腦組織損傷，對此，在急性缺血性腦卒中防治中，抗血小板聚集藥物具有一定作用。

3.4 抗凝藥物

抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素及華法林等，主要針對急性缺血性腦卒中中高凝狀態(tài)的早期治療，作用在凝血因子上，包括口服抗凝藥物、非口服抗凝藥物，可減輕血栓形成。目前，臨床上認(rèn)為抗凝藥物在某些非選擇性患者的治療中，會造成癥狀性顱內(nèi)出血，減少患者獲益，目前采取抗凝藥物減少腦卒中再發(fā)時機(jī)仍存在一定爭議[17]。

3.5 神經(jīng)保護(hù)劑藥物

神經(jīng)保護(hù)劑藥物一般是神經(jīng)元保護(hù)，主要作用在腦血管，對神經(jīng)元發(fā)揮直接、間接的保護(hù)作用，是神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)方案重點(diǎn)藥物，可從降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載、干預(yù)細(xì)胞病理生化級聯(lián)反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)、清除氧自由基等不同機(jī)制發(fā)揮作用，從多種途徑保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，防治急性缺血性腦卒中后遺癥。這些神經(jīng)保護(hù)劑藥物在理論上尤為重要，并且，也有大量的藥物被應(yīng)用在臨床治療中，但是仍未有神經(jīng)保護(hù)劑被臨床認(rèn)可，對此，單純神經(jīng)保護(hù)藥的臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究[18]。

3.6 中草藥治療

我國對于急性缺血性腦卒中患者的臨床研究中，也有很多學(xué)者提出中藥治療理念，通過中藥治療，從多種途徑干預(yù)缺血性腦損傷病理過程，截止到現(xiàn)在，已經(jīng)有很多關(guān)于保護(hù)腦組織的中藥報(bào)道。比如，血塞通具有通脈活絡(luò)、活血化瘀功效，擴(kuò)張腦血管，改善血液流變學(xué)，避免形成血栓，促進(jìn)纖溶，保護(hù)缺血區(qū)腦組織[19]。丹參具有抗凝促纖、活血化瘀作用，抗血小板聚集，抗氧化，增加缺血區(qū)腦血流量，恢復(fù)心肌供血，降低梗死面積，改善腦細(xì)胞水腫[20]。但是目前多數(shù)中草藥是復(fù)發(fā)治劑，很少提純單體，藥效不強(qiáng)。對此，我國學(xué)者仍然在不斷研究、探索治療效果明顯、安全的中藥腦保護(hù)劑。

目前，臨床上防治急性缺血性腦卒中的藥物還有很多，比如抗血栓形成藥、抗血小板聚集藥物、神經(jīng)保護(hù)劑、抗凝血藥物、溶栓藥物等外，臨床上也在廣泛應(yīng)用抑制腦水腫、抗炎藥物等，其治療有效性和安全性還進(jìn)一步深入研究。

4 抗急性缺血性腦卒中新藥研究

目前，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直把新型抗急性缺血性腦卒中新藥作為研究的重點(diǎn)，并且也為此投入了大量的人力、物力支持該研究，但是研究結(jié)果尚不理想。對此，研究學(xué)者開始轉(zhuǎn)變研究方向，改變以往的單一靶點(diǎn)作用及單純作用機(jī)制，趨向綜合評價策略，轉(zhuǎn)向神經(jīng)血管單元方向，維護(hù)機(jī)體正常腦細(xì)胞功能及信號傳遞動態(tài)性。但是這種發(fā)展進(jìn)展比較緩慢，截止到現(xiàn)在，基于神經(jīng)血管單元而研制的藥物較少，目前只有匹諾塞林。在抗急性缺血性腦卒中新藥研究中，探索防治腦卒中后出血轉(zhuǎn)化及治療出血轉(zhuǎn)化所引發(fā)的病理改變的藥物，為抗急性缺血性腦卒中新藥研發(fā)提供新策略，開辟新的治療途徑。所以，防治腦卒中出血轉(zhuǎn)化藥物是當(dāng)前抗急性缺血性腦卒中新藥的研究方向。

5 小結(jié)與展望

經(jīng)過不斷努力，我們在急性缺血性腦卒中藥物治療研究中已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，在急性缺血性腦卒中的臨床治療中，臨床上有很多藥物都具有較好的療效，但是正式被批準(zhǔn)的藥物為數(shù)不多，仍然存在很多問題需要解決，如神經(jīng)保護(hù)藥物有效性和安全性、抗凝絳纖藥物的聯(lián)合應(yīng)用等，需要大規(guī)模臨床研究和臨床驗(yàn)證這些藥物的安全性和有效性。隨著我們不斷深入研究腦卒中發(fā)病原因及疾病機(jī)制，逐漸清晰認(rèn)識治療靶點(diǎn)，深入研究腦卒中的治療措施，探索新的防治策略，為腦卒中治療藥物的研究提供更多研究方向，同時也相信腦卒中治療藥物研究也會取得更大進(jìn)展，造福廣大缺血性腦卒中臨床患者。