內(nèi)皮素-1及其受體與各系統(tǒng)疾病間關(guān)系的研究進展

閆 姍，楊林燕，馬 悅，王曉坤，孫 楓

作為內(nèi)皮素(ET)家族的一員，ET-1收縮血管的能力較強，作用持續(xù)時間也較為持久，先前已有大量文獻闡明ET-1在高血壓、冠心病、心衰、腦梗死、糖尿病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中有著較為重要的病理生理意義，而在科研人員的不斷努力下，于近幾年內(nèi)又發(fā)現(xiàn)了ET-1與多種疾病之間的聯(lián)系，例如高同型半胱氨酸血癥誘發(fā)的動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、小細(xì)胞肺癌、腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。對此，本文以人體主要的幾個大系統(tǒng)為主線，就ET-1與其相關(guān)疾病的最新研究綜述如下，以期為臨床工作提供相關(guān)依據(jù)。

1 內(nèi)皮素-1

1.1 內(nèi)皮素-1的來源及其受體：內(nèi)皮素(ET)是于1988年從豬動脈中分離提取而得到的一種具有血管收縮活性的多肽物質(zhì)，是由血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎髓質(zhì)、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種血管收縮因子，由21個氨基酸殘基組成[1-2]。ET-1、ET-2、ET-3是ET的三類異構(gòu)肽，三者雖表達(dá)不同的生物活性，但相較而言，ET-1收縮血管的能力較強，同時作用持續(xù)時間也較為持久[3]。ET-1發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)作用是通過ETA和ETB兩種受體亞型來介導(dǎo)完成的，ETA受體大量存在于血管平滑肌細(xì)胞中，其主要任務(wù)是促進細(xì)胞增殖并介導(dǎo)血管的收縮；ETB受體于內(nèi)皮細(xì)胞與腎上皮細(xì)胞中多見，其主要任務(wù)是通過產(chǎn)生前列環(huán)素和一氧化氮來發(fā)揮舒張血管的作用，但部分ETB受體也存在于血管平滑肌中，發(fā)揮與ETA相似的作用[2-4]。

1.2 內(nèi)皮素-1的生物合成與作用機制：合成具有生物活性的ET-1要經(jīng)歷多個步驟。首先由人Edn1基因轉(zhuǎn)錄、編碼為具有212個氨基酸的前內(nèi)皮素原，在胞吐之前，呋喃類蛋白酶將前內(nèi)皮素原裂解為具有38個氨基酸的蛋白(稱為大ET-1)，最后經(jīng)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶將大ET-1裂解為具有活性的ET-1[5]。

ETA和ETB兩種受體與三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白作用后激活磷脂酶C，促進三磷酸肌醇(IP3)與二酰甘油(DG)的形成[1]。IP3不僅可以刺激細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放大量的Ca2+來介導(dǎo)血管的收縮，同時還可激活磷脂酶A2、磷脂酶D及花生四烯酸的代謝[4]，而磷脂酶D有助于持續(xù)活化DG，后者可通過刺激蛋白激酶C與Na+-H+交換，改變相應(yīng)離子通道的通透性，進一步加強Ca2+所介導(dǎo)的細(xì)胞收縮的過程[1]。

2 內(nèi)皮素-1與疾病

2.1 內(nèi)皮素-1與循環(huán)系統(tǒng)

2.1.1 高同型半胱氨酸血癥誘發(fā)的動脈粥樣硬化：眾所周知，正常情況下平滑肌細(xì)胞并不會發(fā)生增殖，然而在一些促動脈粥樣硬化(AS)形成的危險因素的作用下，大量細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)將會介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖，同時促使其不斷向內(nèi)膜發(fā)生遷移，進而促進AS的形成。有文獻表明，血管平滑肌是否發(fā)生增殖與遷移主要取決于血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換[6]。高同型半胱氨酸血癥(HHcy)作為促進AS發(fā)生的一個危險因素，與血管平滑肌的表型轉(zhuǎn)換之間存在著密切的聯(lián)系。而ET-1可以同血管平滑肌中的相關(guān)受體結(jié)合，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換。

Chen等[7]分析研究發(fā)現(xiàn)，HHcy可通過增強ET-1信號途徑來誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，該機制可能與其激活ET-1信號通路的下游成分YAP或STAT 3有關(guān)。因此提示我們對ET-1信號通路的下游成分進行干預(yù)可能是抑制HHcy驅(qū)使的血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換的一個關(guān)鍵點，這為今后治療HHcy所誘發(fā)的AS提供了一個新的方向。

2.1.2 室性心律失常：心源性猝死是指由于各種原因，患者出現(xiàn)以意識喪失為先導(dǎo)的一種自然死亡。該病發(fā)生之前，患者往往未感覺到有任何特異性的征兆，一旦發(fā)生，搶救的時間較為短暫。有研究顯示，室性心律失常是誘發(fā)心源性猝死的主要原因，因此，有效預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)室性心律失常對預(yù)防心源性猝死十分關(guān)鍵。對此，Tian等[8]通過給小鼠腹腔注射氯化鋇誘導(dǎo)其出現(xiàn)室性心律失常后，發(fā)現(xiàn)ET-1在心肌組織中的表達(dá)明顯增加，且與室性心律失常持續(xù)的時間有關(guān)。這提示心肌組織中ET-1水平的變化可能成為發(fā)生室性心律失常的一個相關(guān)指標(biāo)，若能早期、有效地干預(yù)，則可進一步防止心源性猝死的發(fā)生。

2.2 內(nèi)皮素-1與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。憾喟l(fā)性硬化(MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫性疾病，常累及視神經(jīng)、脊髓、腦干等部位。視神經(jīng)炎(ON)是MS較為常見的臨床表現(xiàn)之一，患者多出現(xiàn)眼球疼痛、視力下降、瞳孔對光反射遲鈍等癥狀。對此Castellazzi等[9]通過對MS患者的腦脊液及血清學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，MS患者血清中ET-1的含量明顯高于對照組，且患者視力恢復(fù)不良可能與其鞘內(nèi)分泌大量的ET-1致視神經(jīng)低灌注有關(guān)。正常情況下當(dāng)ET-1作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的ETA受體時會導(dǎo)致血管收縮，但同時它也會同ETB受體相結(jié)合后誘導(dǎo)大量擴血管物質(zhì)(前列腺素)釋放致血管舒張，以此來維持血管收縮與舒張之間的平衡。但在MS患者中，該平衡系統(tǒng)會被打破，更有利于血管收縮，于是致相應(yīng)血管出現(xiàn)缺血缺氧的現(xiàn)象，最終導(dǎo)致軸突脫髓鞘和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生凋亡。該研究提示我們MS患者的預(yù)后情況與ET-1之間有著緊密的聯(lián)系，因此可將血清ET-1水平作為評估MS患者預(yù)后的一個潛在指標(biāo)。

2.3 內(nèi)皮素-1與呼吸系統(tǒng)疾?。悍伟┦且环N來源于支氣管及肺上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，病死率較高。其病理類型較多，大體可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩類，其中大部分為NSCLC。Chen等[10]為探究NSCLC患者呼出氣凝液中癌胚抗原與ET-1的含量，收集了143例NSCLC患者與119例健康個體的呼出氣凝液進行ELASA檢測后發(fā)現(xiàn)，NSCLC組ET-1的含量在呼出氣凝液及血清中均高于健康組，且經(jīng)呼氣凝液檢測所得結(jié)果的特異性和敏感性要高于血清學(xué)檢測。這為今后NSCLC的早期發(fā)現(xiàn)、診斷指明了新的方向。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)是一種具有潛在致死性的睡眠呼吸疾病，其主要病因是上氣道的塌陷致氣道狹窄與阻塞，目前持續(xù)氣道正壓(CPAP)被認(rèn)為是治療OSA的主要手段，它可通過減輕炎癥及氧化應(yīng)激來緩解癥狀。有報道曾指出,OSA患者血清中ET-1含量會明顯升高，于是Lin等[11]為探究CPAP能否降低血清中ET-1的表達(dá)，通過Meta分析，定量評價該治療方法后發(fā)現(xiàn)CPAP對OSA患者的ET-1水平有顯著降低作用，這也為今后評估CPAP治療OSA的療效提供了一個新的指標(biāo)。

2.4 內(nèi)皮素-1與泌尿系統(tǒng)疾病：腎病綜合征是腎小球基底膜通透性增加，表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、凹陷性水腫和高脂血癥的一組臨床癥候群，兒童為其多發(fā)群體，治療以激素為主。Ahmed等[12]納入55名腎病綜合征患兒并將其分為2組，分別是類固醇耐藥組(25名)及類固醇敏感組(30名)，同時納入20名年齡及性別相匹配的健康兒童作為對照組。對以上3組兒童進行腎活檢及抽血化驗發(fā)現(xiàn)，患病組患兒的血清ET-1水平高于健康組，激素耐藥組患兒的ET-1水平明顯高于激素敏感組，頻繁發(fā)病患兒的ET-1水平要比非頻繁發(fā)病患兒高。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)ET-1可通過增加腎小球毛細(xì)血管的壓力，進一步增加腎小球的通透性，導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)濾出。這些發(fā)現(xiàn)都強有力地證明了血清ET-1水平與腎病綜合征及采用類固醇治療后患兒療效之間的關(guān)系。

2.5 內(nèi)皮素-1與消化系統(tǒng)疾?。合惹耙延袌蟮雷C明血漿ET-1水平可作為重癥急性胰腺炎早期測定的一個指標(biāo)，它還與該病病情進展與治療效果息息相關(guān)[13]。Gupta等[14]在此基礎(chǔ)上采用蛙皮素誘導(dǎo)小鼠發(fā)生胰腺炎，研究ET家族在伴有致癌基因K-ras與急慢性胰腺炎小鼠模型中的表達(dá)。實驗發(fā)現(xiàn)，正常情況下ET家族的表達(dá)局限于胰腺腺泡和胰島細(xì)胞中，然而在采用蛙皮素誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)急慢性胰腺炎并在癌基因K-ras存在的情況下，胰腺導(dǎo)管和基質(zhì)細(xì)胞中ET家族的表達(dá)會持續(xù)上調(diào)，提示我們ET家族可能在胰管腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了一定的作用。

2.6 其他：Alvarez等[15]為探查血清ET-1表達(dá)水平與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，采用橫斷面研究的方式對63名患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性及65名同年齡性別的健康女性進行對比研究后發(fā)現(xiàn)，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性患者的血清ET-1水平高于健康組，且該ET-1水平與炎癥及吸煙呈正相關(guān)。而在患者使用了強的松進行治療后，ET-1水平會明顯下降。

Schmitt等[16]通過對野生型小鼠經(jīng)眼穿刺、玻璃體內(nèi)注射PBS溶液或利用光誘導(dǎo)致光感受器變性，模擬視網(wǎng)膜發(fā)生病變，研究ET家族mRNA表達(dá)水平的變化，發(fā)現(xiàn)在整個過程中，ETA、ETB、ET-1和ET-2表達(dá)增加，而ET-3 mRNA表達(dá)水平無明顯變化。這表明ET信號通路參與了視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生與發(fā)展過程，這為今后治療視網(wǎng)膜相關(guān)疾病提供了一個新的方向。

綜上所述，ET-1這一血管活性肽除具有強大的血管收縮作用外，還在人體某些疾病中發(fā)現(xiàn)了它的“身影”，它不僅可以作為監(jiān)測疾病發(fā)展變化的一個潛在指標(biāo)以進一步指導(dǎo)治療，還可以反映出某些疾病的預(yù)后情況，這為今后醫(yī)療工作的開展指明了新的道路。與此同時，應(yīng)用ET-1受體拮抗劑來治療某些疾病，前景廣闊，但仍處于探索階段，本綜述也將為其提供可靠的理論基礎(chǔ)。醫(yī)學(xué)技術(shù)日新月異，必將發(fā)掘出ET-1與疾病之間更深層的聯(lián)系，為疾病預(yù)防及診療提供更有力的幫助。