2019年第一版NCCN甲狀腺惡性腫瘤治療指南解讀

韋偉 李朋

甲狀腺惡性腫瘤是近10余年來發(fā)病率增長最快的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤之一。美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的甲狀腺惡性腫瘤治療指南是我國甲狀腺疾病專科醫(yī)生臨床實踐重要的參考資料。與美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)發(fā)布的甲狀腺疾病診療指南相比，NCCN指南有3個明顯特點：(1)更新速度較快，一般每年更新兩個版本；(2)文檔排版格式為流程圖格式，便于臨床實際應(yīng)用；(3)具有豐富的備注資料和背景條件，需要讀者注意全面閱讀和了解。結(jié)合臨床工作經(jīng)歷，我們對2019第一版《NCCN甲狀腺惡性腫瘤治療指南》及更新內(nèi)容做以下簡要解讀。

一、甲狀腺結(jié)節(jié)評估

對于體檢或影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)，建議檢查促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)和甲狀腺及頸部彩超(包括頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié))。如果TSH正?；蛏?，建議根據(jù)臨床和超聲特征針對甲狀腺結(jié)節(jié)行細針穿刺(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)明確良惡性[1-2]；如果TSH偏低，放射性碘掃描提示為熱結(jié)節(jié)，則考慮惡性可能較低，可進一步評估和治療甲狀腺毒癥[3]。

甲狀腺結(jié)節(jié)存在以下特征，建議行FNA檢查：(1)超聲提示有惡性征象且實質(zhì)部分直徑>1 cm；(2)無惡性征象但實質(zhì)部分直徑>1.5 cm；(3)直徑>2 cm的海綿狀結(jié)節(jié)。另外，如果頸部淋巴結(jié)存在淋巴門消失和微鈣化等征象也建議行FNA檢查[4]。對于FNA提示為甲狀腺惡性腫瘤、濾泡性腫瘤或Hurthle 細胞腫瘤，則按照推薦的診療流程處理(見下文)；如果提示為意義未明的非典型增生或濾泡性病變，可結(jié)合影像學(xué)和臨床特點行切除活檢、再次FNA、分子診斷或定期復(fù)查。

與既往版本類似，本版指南強調(diào)了FNA在甲狀腺結(jié)節(jié)中的診斷作用，除了熱結(jié)節(jié)、單純囊腫、結(jié)節(jié)實質(zhì)部分直徑<1 cm的情況，均建議FNA明確良惡性。

二、甲狀腺乳頭狀癌

甲狀腺結(jié)節(jié)經(jīng)過FNA診斷或診斷結(jié)果可疑乳頭狀癌，首選手術(shù)切除。術(shù)前需要完善包括頸部超聲在內(nèi)的術(shù)前評估，如果腫瘤較大、懷疑局部侵犯或者位于胸骨后方，則建議行頸部CT或MR檢查[5]。手術(shù)方式為全切或腺葉切除，對于臨床可見或活檢證實的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行治療性淋巴結(jié)清掃[6-7]。如果符合以下任一條件，建議甲狀腺全切：(1)已知遠處轉(zhuǎn)移；(2)甲狀腺外侵犯；(3)腫瘤直徑>4 cm；(4)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(5)低分化；(6)有頸部放射病史；(7)雙側(cè)結(jié)節(jié)。本版指南建議的手術(shù)方式與既往版本及美國ATA指南基本一致[8]。除了符合全切指征的病例，其余病人需要根據(jù)疾病特點、醫(yī)療技術(shù)水平和病人意愿等因素綜合考慮選擇全切或者腺葉切除，另外指南并未推薦預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，這一點與國內(nèi)指南有所不同。國內(nèi)指南推薦：在盡量保證喉返神經(jīng)和甲狀旁腺功能的前提下，采取“兩個至少”的手術(shù)方式，即至少切除一側(cè)腺葉+峽部，至少行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[9]。

對于甲狀腺腺葉切除術(shù)后確診的甲狀腺乳頭狀癌，如存在以下任一情況，則建議追加手術(shù)，行甲狀腺全切手術(shù)：(1)腫瘤直徑>4 cm；(2)切緣陽性；(3)肉眼可見甲狀腺外侵犯；(4)肉眼可見多中心病灶(直徑>1 cm)；(5)確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(6)確診對側(cè)甲狀腺癌；(7)侵犯血管；(8)低分化。除此之外，可口服左旋甲狀腺素鈉片行TSH抑制治療，定期復(fù)查[10]。

甲狀腺術(shù)后評估，如果存在影像學(xué)或肉眼可見的病灶殘留，能手術(shù)切除的盡量手術(shù)切除，如果不能切除或切除不徹底，可考慮行131I治療[11-12]。如果無病灶殘留，同時符合以下所有條件，則不建議131I治療：(1)經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌；(2)腫瘤最大直徑<2 cm；(3)病變局限在甲狀腺腺體內(nèi)；(4)單病灶或多病灶(直徑均<1 cm)；(5)未檢測到TgAb抗體；(6)術(shù)后非刺激性Tg<1 ng/ml；(7)術(shù)后超聲檢測結(jié)果陰性。

如果合并以下任一條件，建議選擇性131I治療：(1)腫瘤最大直徑2～4 cm；(2)高危組織類型；(3)淋巴管侵犯；(4)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(5)肉眼可見多發(fā)病灶(至少一個>1 cm)；(6)術(shù)后非刺激性Tg 5～10 ng/ml；(7)肉眼可見陽性切緣；(8)術(shù)后超聲檢查結(jié)果陽性。

如果合并以下任一條件，建議行131I治療：(1)肉眼可見的甲狀腺外侵犯；(2)原發(fā)腫瘤直徑>4 cm；(3)術(shù)后非刺激性Tg>5～10 ng/ml；(4)大體積或超過5個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

甲狀腺切除術(shù)后6～12個月行影像學(xué)評估，沒有發(fā)現(xiàn)頸部殘留病灶，可行123I顯像，如果甲狀腺床沒有或僅有微量攝取，不建議行131I消融治療。如果疑似或證實甲狀腺床攝取，則考慮手術(shù)切除和(或)131I消融治療。對于臨床或影像學(xué)可疑遠處轉(zhuǎn)移病灶，能手術(shù)切除的盡量手術(shù)切除，不能切除的行131I消融治療[13-14]。

甲狀腺切除術(shù)后6～12個月行影像學(xué)評估未發(fā)現(xiàn)頸部殘留和遠處復(fù)發(fā)，建議每年復(fù)查1次。復(fù)查過程中發(fā)現(xiàn)頸部復(fù)發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移，能手術(shù)切除的盡量手術(shù)切除，不能手術(shù)切除的建議131I消融治療，如果腫瘤不攝取碘，則考慮積極參加臨床實驗，口服樂伐替尼或索拉非尼治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶治療原則與上述類似，單個轉(zhuǎn)移灶盡量手術(shù)切除，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶考慮放射治療。對于疾病進展者可參加臨床實驗，選擇口服樂伐替尼或索拉非尼治療[15-16]。

三、甲狀腺濾泡狀腫瘤

甲狀腺濾泡狀腫瘤合并血管和包膜受侵犯的證據(jù)才能診斷甲狀腺濾泡狀癌[17]，這些特征不能經(jīng)FNA獲得，分子診斷可能有助于將甲狀腺濾泡性腫瘤再分類[18]。甲狀腺濾泡性腫瘤存在惡性證據(jù)或根據(jù)病人意愿，可行甲狀腺全切或者腺葉切除術(shù)[17]，如果診斷為非侵襲性濾泡性腫瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features，NIFTP)，可僅行腺葉切除手術(shù)。NIFTP既往稱為包裹性濾泡性甲狀腺乳頭狀癌，其病理名稱和分類已經(jīng)被重新定義。由于甲狀腺濾泡狀癌術(shù)前診斷困難，所以術(shù)后需要再次評估，如果發(fā)現(xiàn)頸部殘留病灶，能手術(shù)切除的首選手術(shù)切除，不能手術(shù)切除的首選131I治療。

甲狀腺切除術(shù)后6～12周再次評估，符合131I治療病理特征的在核素治療前建議行診斷性123I成像。如果甲狀腺床沒有或僅有微量攝取，則不需要131I治療；如證實甲狀腺床或遠處存在高攝取，則建議行131I治療。在術(shù)后長期隨訪中，如果發(fā)現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移病灶，能手術(shù)切除的盡量切除，不能切除的行131I治療；如果病灶不攝碘，考慮口服樂伐替尼或索拉非尼治療[15-16]。

四、Hurthle細胞腫瘤

Hurthle細胞腫瘤又稱甲狀腺嗜酸性細胞腫瘤，占甲狀腺腫瘤的4.5%～10%，在組織病理上類似甲狀腺濾泡腫瘤，僅胞質(zhì)特點不同，究竟屬于濾泡腫瘤的亞型還是獨立的甲狀腺腫瘤尚存爭議[19]。FNA可能診斷Hurthle細胞癌，但需要血管或包膜受侵犯的證據(jù)，所以往往存在困難[20]。治療上首選手術(shù)切除，如果證實為Hurthle 細胞癌或者病人有意愿，則行甲狀腺全切或腺葉切除，若發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)則行治療性淋巴結(jié)清掃。術(shù)后根據(jù)石蠟切片考慮甲狀腺激素替代或TSH抑制治療。

Hurthle 細胞腫瘤術(shù)后影像學(xué)評估，如果頸部發(fā)現(xiàn)殘留病灶，首選手術(shù)切除，如果無法切除，首選131I治療[8，21]。術(shù)后6和12個月常規(guī)復(fù)查TSH+Tg+TgAb和頸部彩超，遠期復(fù)查如果發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，能手術(shù)切除首選手術(shù)切除，如果無法切除，首選131I治療。如果病灶不攝碘，則考慮口服樂伐替尼或索拉菲尼，積極參與臨床試驗[15-16]。

五、甲狀腺髓樣癌

關(guān)于甲狀腺髓樣癌的臨床診療原則，2019第一版NCCN較2018年版本變化不大，而美國ATA發(fā)布的2015版甲狀腺髓樣癌診療指南較2009版變化較大，其更新的內(nèi)容與2019第一版NCCN大同小異。

主要更新內(nèi)容包括：(1)既往報道髓樣癌占甲狀腺惡性腫瘤的3%～5%，近年來由于甲狀腺乳頭狀癌增長較快，所以更新了甲狀腺髓樣癌約占甲狀腺惡性腫瘤的1%～2%[22]。(2)甲狀腺髓樣癌中75%為散發(fā)性，25%為遺傳性，后者屬于家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤-2型(MEN-2)。MEN-2傳統(tǒng)上分為MEN-2A、MEN-2B和FMTC三類，但由于MEN-2A與FMTC在臨床上區(qū)分困難，而且部分MEN-2A具有典型的特殊表現(xiàn)，所以分類更新為MEN-2A和MEN-2B兩大類，而MEN-2A又分為經(jīng)典型、合并CLA、合并HD和FMTC四個亞型[23]。(3)RET基因突變類型與甲狀腺髓樣癌發(fā)病風(fēng)險和年齡密切相關(guān)，傳統(tǒng)RET基因突變類型分為高危、中危和低危3類，更新分類為極高危、高危和低危。

甲狀腺髓樣癌為來源于甲狀腺濾泡旁細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[22]，臨床上診斷困難。術(shù)前FNA可以提示或者診斷髓樣癌，如果FNA 懷疑髓樣癌，結(jié)合血清降鈣素和CEA水平，可提高診斷率[24]。甲狀腺髓樣癌一旦確診，需要鑒別散發(fā)性和遺傳性，同時對頸部和全身行影像學(xué)評估。對于可手術(shù)者首選手術(shù)治療，手術(shù)方式為甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，是否預(yù)防性頸側(cè)區(qū)清掃(Ⅱ～Ⅴ區(qū))尚存爭議[6，25]。對于術(shù)后石蠟切片診斷的甲狀腺髓樣癌，需要檢測血清降鈣素和CEA水平，并檢查RET基因和接受遺傳學(xué)咨詢，排除MEN1。如果初始手術(shù)未行甲狀腺全切，除非影像學(xué)證實頸部存在殘留病灶，否則不需要追加手術(shù)。

存在RET基因突變的甲狀腺髓樣癌，其所有家庭成員也應(yīng)該行RET基因檢測和遺傳學(xué)咨詢[26]。對于存在RET基因突變的家庭成員，建議檢測血清降鈣素和CEA水平，行甲狀腺、頸部淋巴結(jié)和其他內(nèi)分泌腺體檢查[22]，結(jié)合RETA基因突變位點進一步區(qū)分MEN2A和MEN2B。由于MEN2B發(fā)展迅速、預(yù)后較差，雖然其僅占甲狀腺髓樣癌的2%，但一經(jīng)診斷，即建議1歲前行預(yù)防性甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。如果腫瘤直徑>0.5 cm，建議行更大范圍的頸部淋巴結(jié)清掃(Ⅱ～Ⅴ區(qū))。MEN2A則建議5歲前行預(yù)防性甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，如果合并甲狀旁腺功能亢進則一并手術(shù)[22，27]。

甲狀腺髓樣癌術(shù)后血清降鈣素和CEA正常范圍或測不出，稱為生化治愈。對于腫瘤直徑>3 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量>5枚和術(shù)前降鈣素>4000 pg/ml的病人，生化治愈率不足50%[22]。術(shù)后2～3個月復(fù)查血清降鈣素檢測不到，同時血清CEA正常范圍，則建議定期復(fù)查。如果術(shù)后血清降鈣素>150 pg/ml，同時血清CEA升高，則需要影像學(xué)仔細檢查頸部和遠處是否存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。若影像學(xué)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，能手術(shù)切除的盡量手術(shù)切除，不能手術(shù)切除的可選擇凡德他尼和卡博替尼等小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑進行治療[28-29]。

六、甲狀腺未分化癌

甲狀腺未分化癌診斷主要依靠細針穿刺活檢，如果不能診斷，則考慮空芯針穿刺或切除活檢來明確診斷，并排除其他實體腫瘤，如低分化甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、鱗狀細胞癌和淋巴瘤[30]。甲狀腺未分化癌一經(jīng)診斷，需要再行全身影像學(xué)檢查，了解有無遠處轉(zhuǎn)移。如果無遠處轉(zhuǎn)移，局部能完整切除的盡量手術(shù)治療，若不能切除則考慮局部放療或新輔助放療[31]。對于合并遠處轉(zhuǎn)移的甲狀腺未分化癌，建議姑息性化學(xué)治療，主要包括紫衫類、蒽環(huán)類和鉑類藥物[32]。同時可行基因檢測選擇靶向治療，例如BRAF V600E陽性可選用達拉非尼和曲美替尼，NTRK基因陽性可選用勞拉替尼33]。

七、小結(jié)

綜上所述，2019第一版NCCN甲狀腺腫瘤治療指南對甲狀腺結(jié)節(jié)的評估、甲狀腺惡性腫瘤的診療原則、分化型甲狀腺癌TSH抑制治療原則、絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療進展期甲狀腺癌等內(nèi)容作了詳細的闡述。與既往版本相比，主要更新了NIFTP的病理診斷，統(tǒng)一使用NCCN的推薦等級，正文內(nèi)容中作了一些刪減和調(diào)整。指南為中國甲狀腺疾病?？漆t(yī)生臨床工作提供了重要的參考依據(jù)，但指南提供的僅為一般性和普遍性診療原則，而且主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源于外國人群，國內(nèi)醫(yī)生在應(yīng)用過程中須注意人種、發(fā)病特點和臨床診療習(xí)慣的差異，再參考國內(nèi)相關(guān)治療規(guī)范和專家共識，制定出規(guī)范、合理和臨床可行的診療方案。