飲酒與肺癌化療相關(guān)性惡心嘔吐關(guān)系的研究進(jìn)展

王露 顧芬

肺癌位居惡性腫瘤發(fā)病及死亡的首位[1]。據(jù)全國腫瘤中心登記的最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌是男性中最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率為 50.04/10萬，在女性惡性腫瘤中為第二常見，發(fā)病率為 23.63/10萬；肺癌也是男性和女性惡性腫瘤最常見的死因，男性死亡率為 40.21/10萬，女性死亡率為 16.88/10萬[2]。既往研究表明飲酒與肺癌存在相關(guān)性；現(xiàn)有報(bào)道偶爾飲酒對(duì)癌癥患者生存有利；同時(shí)可能會(huì)減輕肺癌化療導(dǎo)致的惡心嘔吐程度。

飲酒與肺癌發(fā)病的關(guān)系

一、飲酒協(xié)同吸煙增加患肺癌風(fēng)險(xiǎn)

早期文獻(xiàn)[3]報(bào)道吸煙是肺癌的致病因素，飲酒顯著增加吸煙肺癌患者淋巴微核形成，飲酒協(xié)同吸煙是肺癌的致病因素。許小琴[4]研究得出吸煙是導(dǎo)致肺癌的主要危險(xiǎn)因素，飲酒可能不是，但可能與吸煙有協(xié)同作用，喝茶是肺癌的保護(hù)性因素。吸煙和飲酒增加非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell cancer，NSCLC)患者P53的突變率，飲酒本身雖然不是致畸因素，可能加強(qiáng)其他已知致癌物的作用，從而對(duì)肺癌的發(fā)展和行為產(chǎn)生影響[5]。

二、酒精在肺癌病因?qū)W中沒有獨(dú)立的作用

2006年，魏鑼沛等[6]對(duì)開灤集團(tuán)全體在職及離退休男性員工進(jìn)行隨訪8.88年，隨訪期間收集新發(fā)肺癌病例共913名，從飲酒頻率(不飲酒，既往飲酒，現(xiàn)在飲酒<1次/d，現(xiàn)在飲酒≥1次/d)和類型(紅/啤酒，白酒)以及分層分析(吸煙,非吸煙組)得出不能認(rèn)為飲酒頻率和類型與肺癌發(fā)病存在相關(guān)性，吸煙與非吸煙兩種人群中飲酒與肺癌發(fā)病無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chao C[7]等研究發(fā)現(xiàn)飲用啤酒、紅酒、白酒或烈性酒一杯/d和飲用含有酒精飲料三杯/d與肺癌之間無顯著相關(guān)；30歲時(shí)飲酒與患肺癌風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)；但45歲時(shí)大量飲酒患鱗狀上皮細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加一倍多，與腺癌無關(guān)。BagnardiV等[8]研究發(fā)現(xiàn)非吸煙者飲酒與肺癌發(fā)病無關(guān)；雖然不能排除吸煙和飲酒的協(xié)同作用，但結(jié)果表明酒精在肺癌病因?qū)W中并沒有獨(dú)立的作用。

三、飲酒量與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后的相關(guān)性

王倩倩[9]研究結(jié)果表示男性過量飲酒(≥35.0 drinks/week，1drink=12.5g)增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，并加速患者死亡進(jìn)程；短時(shí)間大量飲酒者死亡率高于長期少量飲酒者。Printz C[10]研究發(fā)現(xiàn)飲酒(>3 drinks/d)是肺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素，喝啤酒比白酒和烈酒的患病風(fēng)險(xiǎn)高。FehringerG.等[11]研究發(fā)現(xiàn)飲酒與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，尤其是那些低水平的適當(dāng)?shù)娘嬀普吆秃劝拙?、烈酒者，不包括啤酒者。lvarez-Avellón S M等[12]研究得出飲酒0.1～9.9g/d者吃蔬菜116.65g/d和水果233.13g/d能降低患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)；ADH(乙醇脫氫酶)1B 48His等位基因攜帶者飲酒10～29.9g/d增加患肺癌風(fēng)險(xiǎn)；飲酒>30g/d和吸煙指數(shù)(包年)≥36增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。過量飲酒，尤其是啤酒增加患肺癌風(fēng)險(xiǎn)，適量飲酒和健康飲食方式降低患肺癌風(fēng)險(xiǎn)。

遺傳和飲酒是肺癌發(fā)病的重要影響因素

NSCLC占肺癌的80%，白細(xì)胞介素(IL-1beta)基因多態(tài)性性與NSCLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，IL-1beta-31T/T或者-511C/C的攜帶者并且大量飲酒具有NSCLC患病的高風(fēng)險(xiǎn)[13]。Huang B等[14]研究發(fā)現(xiàn)功能基因變異的c-Jun及其與吸煙、飲酒的相互作用增加了中國南部和東部地區(qū)肺癌的易感性。XunX等[15]研究表明CLPTM1L基因變異增加中國西北漢族人群肺癌易感性，飲酒可能與CLPTM1L多態(tài)性協(xié)同作用，導(dǎo)致總體肺癌易感性增加。康世榮[16]研究發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg194Trp和Arg280His基因多態(tài)性也是NSCLC獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,但改變飲酒等不良習(xí)慣有利于預(yù)防NSCLC。Kakino K等[17]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素P450 2E1(CY P450 2E1)rs2031920和兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因 rs4680并不是導(dǎo)致日本人群肺癌風(fēng)險(xiǎn)的主要因素，但過量飲酒的CY P450 2E1 rs2031920和COMT rs4680受試者比適當(dāng)飲酒者具有至少一個(gè)T等位基因者的患病風(fēng)險(xiǎn)要高得多。遺傳因素可以獨(dú)立或協(xié)同大量飲酒影響肺癌發(fā)病。

飲酒與肺癌化療相關(guān)性惡心與嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)發(fā)生的關(guān)系

一、肺癌治療現(xiàn)狀及常見化療不良反應(yīng)

肺癌治療的未來方向是在多學(xué)科綜合治療模式基礎(chǔ)上，采用手術(shù)治療，新輔助化療，輔助化療以及分子靶向治療相結(jié)合的策略[18]。雖然靶向治療和免疫治療是NSCLC治療的新趨勢(shì)，但是傳統(tǒng)化療在輔助治療，局部晚期治療中仍然占有重要地位[19]。而化療會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，惡心、嘔吐等不良反應(yīng)尤為突出。

二、國內(nèi)研究進(jìn)展

劉敏等[20]回顧性研究發(fā)現(xiàn)肺癌化療后CINV發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括飲酒，但無法獲得飲酒量信息，文獻(xiàn)中提到乙醇攝入100g/天，CINV發(fā)生率低，嘔吐反應(yīng)輕。潘志格等[21]研究發(fā)現(xiàn)飲酒量越大對(duì)鼻咽癌化療所致的CIV發(fā)生率越小以及嚴(yán)重程度明顯降低,并且對(duì)止吐治療效果明顯提高。盧久琴等[22]研究發(fā)現(xiàn)，無飲酒史的肺癌化療患者CINV發(fā)生率高。盧瑋冬等[23]通過單因素分析發(fā)現(xiàn)有飲酒史的肺癌化療患者CINV發(fā)生率偏低。但黃萍等[24]研究表明有飲酒史的腫瘤患者化療后CINV發(fā)生率明顯高于無飲酒史者，飲酒史作為藥物治療后發(fā)生嘔吐的危險(xiǎn)因素之一。所以飲酒史與化療后CINV的發(fā)生率存在相關(guān)性，是保護(hù)性因素還是危險(xiǎn)因素結(jié)論不一。國內(nèi)相關(guān)研究?jī)H進(jìn)行初步調(diào)查，未對(duì)飲酒量、頻率、種類以及CINV的分度做進(jìn)一步研究。

三、國外研究進(jìn)展

SekineI等[25]研究發(fā)現(xiàn)不飲酒者容易導(dǎo)致CINV急性期治療失敗。RhaS Y等[26]對(duì)韓國癌癥患者CINV發(fā)生危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，年輕人、低飲酒量、預(yù)期發(fā)生惡心的患者需要關(guān)注。Anonymous[27]對(duì)94例婦科腫瘤患者首次化療后CINV發(fā)生危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究得出年輕患者和習(xí)慣性飲酒患者更容易出現(xiàn)急性惡心。Uomori T等[28]對(duì)日本乳腺癌患者中接受高催吐藥物的輔助化療的研究得出習(xí)慣性飲酒(>3次/week)與低CINV發(fā)病率有關(guān)，影響酒精代謝的主要代謝酶之一是乙醛脫氫酶2(ALDH2)，其基因分三種類型包括野生型、雜合子、突變型純合子，在ALDH2雜合子基因型中習(xí)慣性飲酒的患者CR階段比不飲酒者高，所以ALDH2基因多態(tài)性患者對(duì)低CINV發(fā)生率密切相關(guān)。Kawazoe H等[29]對(duì)日本乳腺癌初次化療的103名患者發(fā)生CINV數(shù)據(jù)進(jìn)行達(dá)6年多的記錄，將其分為完全未發(fā)生即化療后無嘔吐和未使用止吐藥(Complete response，CR)、急性期、延遲期三個(gè)階段，在接受蒽環(huán)類抗腫瘤藥同時(shí)使用阿瑞吡坦、帕洛諾司瓊以及地塞米松三種止吐藥物的患者中，得出年齡<50歲和BMI<27.5kg/m2者都是CINV發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)因素；而有飲酒習(xí)慣者是低風(fēng)險(xiǎn)。

飲酒，尤其是低飲酒量是CINV發(fā)生的危險(xiǎn)因素。經(jīng)過止吐藥物治療，無飲酒習(xí)慣導(dǎo)致CINV的發(fā)生率高以及治療的失敗，而習(xí)慣性飲酒CINV發(fā)生率低。飲酒量對(duì)化療方案的制訂以及止吐藥物的使用具有指導(dǎo)性意義。

CY P450 2E1是酒精代謝的主要代謝酶之一和某些化療藥物代謝所需的物質(zhì)

人體主要代謝酒精和代謝化療中經(jīng)常使用的化療藥物順鉑和依托泊苷都需要CY P450 2E1[30]。當(dāng)體內(nèi)缺乏CY P450 2E1可導(dǎo)致生理不適反應(yīng)；同樣在化療的患者中缺乏CY P450 2E1導(dǎo)致對(duì)化療藥物的不耐受，不良反應(yīng)較多。慢性習(xí)慣性飲酒的肺癌患者體內(nèi)CY P450 2E1活性強(qiáng)，化療反應(yīng)輕，化療過程較順利。

不足和展望

吸煙作為導(dǎo)致肺癌的主要危險(xiǎn)因素，但是飲酒仍然存在爭(zhēng)議，現(xiàn)無統(tǒng)一定論；基因突變攜帶者大量飲酒增加患肺癌風(fēng)險(xiǎn)，偶爾飲酒對(duì)肺癌預(yù)后較好得到證實(shí)；一些國外研究得出飲酒史與化療后不良反應(yīng)發(fā)生以及嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，國內(nèi)未進(jìn)行深入研究，因此開展肺癌患者飲酒與化療導(dǎo)致CINV相關(guān)研究非常必要。