內(nèi)皮抑素治療惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

林鑫，劉若雪，韓曉晨，王順利，燕犁天，何俊瑛，卜暉

腦轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，根據(jù)流行病學(xué)估計(jì)，20%的惡性腫瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。肺癌是最常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤，其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為20%～56%，其次是乳腺癌(5%～20%)和黑色素瘤(7%～16%)，腎細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也較高[1]。在惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者中，結(jié)直腸癌、黑色素瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，前列腺癌和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的長(zhǎng)期預(yù)后較好[2]。腦轉(zhuǎn)移瘤侵襲性強(qiáng)，預(yù)后很差，生活質(zhì)量低，自然中位生存期僅1～2個(gè)月[3]。惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移在臨床中常用治療方法包括化療、放療、手術(shù)治療及對(duì)癥支持治療，但是即使通過(guò)積極的治療，預(yù)后仍然較差，為此我們需要尋找更有效的方案去控制腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展[4]，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素在抗血管生成方面對(duì)惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療有效。本文針對(duì)腦轉(zhuǎn)移機(jī)制、內(nèi)皮抑素的作用機(jī)制及內(nèi)皮抑素聯(lián)合治療惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性作一綜述。

1 腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制

腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不十分明確，但“種子”和“土壤”的理論獲得了廣泛的認(rèn)可，其解釋了轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的密切關(guān)系。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤位點(diǎn)逃逸，通過(guò)血液循環(huán)擴(kuò)散。在進(jìn)入腦循環(huán)時(shí)，腫瘤細(xì)胞黏附到毛細(xì)血管床上，進(jìn)而黏附到血管壁上，穿過(guò)血-腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，在微環(huán)境的相互作用下開(kāi)始增殖[1]。此時(shí)腦轉(zhuǎn)移微環(huán)境為增殖期腫瘤細(xì)胞提供了一個(gè)適宜增殖的環(huán)境，該環(huán)境具有缺氧、酸中毒、間質(zhì)高壓、大量生長(zhǎng)因子釋放、蛋白水解酶的產(chǎn)生及免疫炎癥反應(yīng)等特點(diǎn)[5-6]。這種條件可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和其他血管生成刺激劑表達(dá)[7-8]，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)而誘導(dǎo)血管形成，促進(jìn)腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)。由于腫瘤血管功能和形態(tài)異常[9]，不能給腫瘤提供足量的氧氣，這樣反過(guò)來(lái)又繼續(xù)促進(jìn)腫瘤血管生成，進(jìn)入惡性循環(huán)[10]。

2 內(nèi)皮抑素的作用機(jī)制

內(nèi)皮抑素在抗腫瘤治療的多個(gè)方面發(fā)揮著多種生物學(xué)效應(yīng)，具有著廣泛的作用效果，國(guó)內(nèi)外許多研究闡述了其主要的作用機(jī)制。

2.1 內(nèi)皮抑素最重要的抗腫瘤作用——抑制血管生成 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是一種重要腫瘤血管生長(zhǎng)促進(jìn)因子,內(nèi)皮抑素阻斷血清中TGF-β1表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成[11]。VEGF是一種刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的重要誘導(dǎo)劑。VEGF不僅可以促進(jìn)新生血管形成，而且還能影響血管的通透性。內(nèi)皮抑素可使VEGF受體2(VEGFR2)發(fā)生磷酸化來(lái)阻斷VEGF表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，減少瘤周水腫發(fā)生[12]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF/FGF-2)是另一種促細(xì)胞分裂劑，可通過(guò)激活受體酪氨酸激酶來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，內(nèi)皮抑素可通過(guò)抑制b-FGF/FGF-2誘導(dǎo)的血管生成和b-FGF激活的MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用[13]。以上的三種機(jī)制可以充分的發(fā)揮內(nèi)皮抑素的廣泛靶點(diǎn)的抗腫瘤血管生成作用。

2.2 內(nèi)皮抑素其他的抗腫瘤作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 2(MMP-2)是一種可以調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及血管活性的酶，可協(xié)助腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的生芽和遷移，內(nèi)皮抑素可通過(guò)調(diào)控MMP-2的活性來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[14]。在免疫系統(tǒng)和腫瘤血管生成中，抗細(xì)胞凋亡的胰島素磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(PKB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮著極其重要的作用[15],內(nèi)皮抑素可以通過(guò)抑制PI3K/PKB相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[16]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在生理和病理性血管生成中具有重要作用，內(nèi)皮抑素可以抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)，阻斷G0/G1期的細(xì)胞繼續(xù)有絲分裂[17]。

此外，內(nèi)皮抑素還可使腫瘤內(nèi)的不規(guī)則血管在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生正?；淖儗?shí)體瘤的通透性和減少異常血管的形成，使腫瘤血流增加，提高化療藥物濃度和殺傷力，使放療增敏[18]。研究表明，內(nèi)皮抑素選擇性抑制未分化的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并不抑制已分化的血管生長(zhǎng)，這可能與內(nèi)皮抑素促進(jìn)腫瘤血管正?；臋C(jī)制有關(guān)[19]。

3 內(nèi)皮抑素的療效

3.1 內(nèi)皮抑素治療肺癌腦轉(zhuǎn)移

3.1.1 內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療 內(nèi)皮抑素可提供一個(gè)使腫瘤血管趨于正常化生長(zhǎng)的窗口期，緩解腫瘤的缺氧，增強(qiáng)放療的效果[20]，并可以在這個(gè)正?；臅r(shí)間窗內(nèi)提高放射線的殺傷率[21]。廖洪映等[22]回顧性分析了23例肺腺癌伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料顯示，內(nèi)皮抑素可提高放射治療的局部近期療效，減輕腦水腫。Jiang等[23]將肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者根據(jù)VEGFR2蛋白表達(dá)情況進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在VEGFR2蛋白高表達(dá)人群中，內(nèi)皮抑素聯(lián)合組能夠顯著改善腦水腫，提高近期療效。張文周等[24]將肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機(jī)分為內(nèi)皮抑素組和對(duì)照組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療療效明顯，不良反應(yīng)少，并且安全性好。趙曉暉等[25]對(duì)40例確診的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，結(jié)果表明內(nèi)皮抑素聯(lián)合影像引導(dǎo)放射治療能夠提高患者總有效率和臨床受益率。從以上結(jié)果可以看出內(nèi)皮抑素可增強(qiáng)放射治療的臨床療效，減少放療帶來(lái)的不良反應(yīng)。

3.1.2 內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療 江冠銘等[26]選取112例肺腺癌合并腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療組患者具有較好的臨床療效，原發(fā)肺部病灶和腦轉(zhuǎn)移病灶都得到了控制或延緩，延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間，且安全性較好。內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療可取得較好的臨床效果。

3.1.3 內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療 吳競(jìng)等[27]將非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者按治療方案不同分組，結(jié)果顯示內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移同單純放化療相比，不良反應(yīng)輕，患者耐受性好，而且無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間得到延長(zhǎng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

3.2 內(nèi)皮抑素在其他腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療中 內(nèi)皮抑素在治療乳腺癌和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中顯示出良好的療效。Kirsch等[28]通過(guò)內(nèi)皮抑素治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素能抑制惡性黑色素瘤顱內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)。Oga等[29]通過(guò)肌肉注射內(nèi)皮抑素基因治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，觀察到內(nèi)皮抑素可以明顯抑制轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的生長(zhǎng)，并可以降低轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中的瘤內(nèi)微血管密度。

4 內(nèi)皮抑素的安全性

4.1 心臟不良反應(yīng) 心臟毒性反應(yīng)是內(nèi)皮抑素最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通常發(fā)生在用藥后的第2～7 d，癥狀可表現(xiàn)為輕度的疲乏、胸悶、心悸，多發(fā)生在既往有冠心病、高血壓的患者中。極大部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，通過(guò)對(duì)癥治療即可迅速糾正和適應(yīng)，一般不影響藥物的繼續(xù)使用。但有個(gè)別患者因?yàn)檩^為嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或者放棄使用。蘇杭等[30]發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療會(huì)導(dǎo)致胃癌患者的心臟毒性發(fā)生率顯著增高。使用適當(dāng)?shù)墓芾矸椒梢院芎玫乜刂菩呐K毒性。孟文靜等[31]對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，通過(guò)每日監(jiān)測(cè)心臟的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物致心臟相關(guān)的不良反應(yīng)均具有可逆性。治療中對(duì)癥處理后即可緩解，沒(méi)有持續(xù)損害。因此，服用內(nèi)皮抑素的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其心臟狀況，尤其是以前有心臟相關(guān)疾病的患者。內(nèi)皮抑制素在臨床應(yīng)用中總體是安全的，對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)也較為輕微。

4.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 單用內(nèi)皮抑素時(shí)消化道不良反應(yīng)較為少見(jiàn)，一般<5%。內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物治療時(shí)，肝、腎功能損傷的發(fā)生率分別為9.76%、2.55%[32]，主要表現(xiàn)為腹瀉、肝功能異常等輕度消化道反應(yīng)，通常不需要特殊處理即可自行緩解，中、重度消化道反應(yīng)可以通過(guò)減慢藥物輸注速度或暫時(shí)性停藥即可緩解。腹瀉及肝功能異常需要對(duì)癥治療的患者，癥狀改善后不影響其繼續(xù)用藥。

4.3 其他的不良反應(yīng) 內(nèi)皮抑制素在臨床應(yīng)用過(guò)程中較少出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)，分析國(guó)內(nèi)、國(guó)外的臨床試驗(yàn)，主要出現(xiàn)的其他毒性反應(yīng)包括：呼吸困難、貧血、過(guò)敏反應(yīng)、深靜脈血栓、疼痛、發(fā)熱、感染等。前期內(nèi)皮抑素臨床試驗(yàn)中，采用肌注的方式給藥，經(jīng)常出現(xiàn)局部的過(guò)敏反應(yīng)，后改為靜脈給藥，極少出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物治療時(shí)，皮膚變態(tài)反應(yīng)的陽(yáng)性發(fā)生率為0.68%，主要表現(xiàn)為斑丘疹伴瘙癢[32]。張晨晨[33]報(bào)道了1例肺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者在內(nèi)皮抑素治療的第2 d，胸部和背部出現(xiàn)彌漫性紅色丘疹，經(jīng)過(guò)停藥、抗過(guò)敏治療后，紅疹明顯消退。王東曉等[32]通過(guò)分析4 371例內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療的患者發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞減少、血小板減少與其他化療藥物的使用有關(guān)。在進(jìn)行內(nèi)皮抑素的臨床試驗(yàn)中，其中有患者因劇烈腹痛、嚴(yán)重感染、骨髓抑制、呼吸功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡。這些均屬于內(nèi)皮抑素在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床醫(yī)生重視。

5 展望和小結(jié)

惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移機(jī)制非常復(fù)雜，并與血管生成緊密相關(guān)，其異常的血管構(gòu)成影響了患者治療效果及生存時(shí)間。內(nèi)皮抑素是一種廣泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物，可以抑制異常血管生成，抑制原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，改善腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，提高血管通透性，抑制腦水腫，增加其他化療藥物或放療的療效。在臨床應(yīng)用中，需要全面考慮患者的年齡、既往心臟病史，定期監(jiān)測(cè)心電圖及其他不適等臨床癥狀，可嘗試不同的給藥方法以最大限度的減輕不良反應(yīng)。近年來(lái)內(nèi)皮抑素在治療惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的臨床研究越來(lái)越多，其安全性和療效逐漸得到肯定，但依然需要進(jìn)一步及大量的臨床研究去證實(shí)。