老年晚期鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療方案的臨床療效

陳紹正 岳秀英

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院婦科，天津 301800)

卵巢癌發(fā)病率近年有上升趨勢(shì)，僅次于宮頸癌和子宮體癌，死亡率位居?jì)D科癌癥第一位〔1,2〕。每年新發(fā)患病人數(shù)美國(guó)為2.2萬(wàn)，死亡人數(shù)1.6萬(wàn)，而我國(guó)每年新發(fā)患病人數(shù)為19.2萬(wàn)，死亡人數(shù)高達(dá)11.4萬(wàn)。由于缺乏統(tǒng)一的臨床癥狀，60%～75%的患者在就診時(shí)已處于晚期，生存率低〔3〕。目前，采用手術(shù)、化療、放療等綜合療法治療卵巢癌。臨床上紫杉醇類(lèi)藥物已被廣泛應(yīng)用于卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤的治療過(guò)程〔4～6〕。紫杉醇聯(lián)合卡鉑已成為初始治療卵巢癌的一線(xiàn)治療方案，抗腫瘤效果良好，但仍表現(xiàn)出較高的復(fù)發(fā)率，并未改善患者長(zhǎng)期生存率〔7,8〕。順鉑、卡鉑等鉑類(lèi)為代表化療藥物的毒副作用，患者常會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的耐受性〔9〕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型紫杉醇，采用納米技術(shù)將紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合，大大提高了抗腫瘤活性，能夠在較短的輸注時(shí)間內(nèi)提供更高劑量的紫杉醇，且不需要預(yù)先藥物來(lái)預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)〔10〕。研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合其他用藥治療晚期乳腺癌的效果值得肯定〔11〕。目前沒(méi)有任何一種單藥方案被推薦用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療。卵巢癌一般發(fā)病隱匿、發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期、復(fù)發(fā)率較高，本研究對(duì)比分析單藥方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇和普通溶劑型紫杉醇對(duì)老年晚期鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年2月至2016年7月天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院治療的172例老年晚期鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床資料。根據(jù)化療方案，分為對(duì)照組(n=84)和觀(guān)察組(n=88)，對(duì)照組平均年齡(75.7±5.2)歲；病理類(lèi)型：子宮內(nèi)膜樣癌16例，漿液性囊腺癌48例，黏液性囊腺癌20例；臨床分期：Ⅲ期60例，Ⅳ期24例。觀(guān)察組平均年齡(76.9±5.9)歲；病理類(lèi)型：子宮內(nèi)膜樣癌18例，漿液性囊腺癌52例，黏液性囊腺癌18例；臨床分期：Ⅲ期62例，Ⅳ期26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中晚期卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔12〕。②復(fù)發(fā)卵巢癌患者，均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)并臨床資料完整。③既往一線(xiàn)治療方案為鉑類(lèi)藥物聯(lián)合化療。④化療期間病情穩(wěn)定，6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。⑤患者年齡>70歲。⑥患者同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腫瘤病史和有其他部位轉(zhuǎn)移的腸道腫瘤。②心臟功能異常者。③伴有嚴(yán)重或嚴(yán)重未能控制疾病者。④已知慢性肝臟疾病者。⑤依從性差者。⑥全身接受過(guò)其他研究性藥物。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2方法 對(duì)照組給予單純紫杉醇治療，觀(guān)察組給予單純白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療。第1、8、15天將175 mg/m2紫杉醇與500 ml生理鹽水相溶，每次單藥紫杉醇靜脈滴注>3 h，28 d為1個(gè)周期。第1、8、15天單藥應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇180 mg/m2，靜脈滴入，28 d為1個(gè)周期。兩組均給予6個(gè)化療療程。

1.3腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定 檢測(cè)治療前后兩組血液腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199及CA724水平(Cobased601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀，羅氏公司，瑞士)。

1.4近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 療程結(jié)束后隨訪(fǎng)1個(gè)月，觀(guān)察兩組腫瘤大小和新病灶發(fā)生情況。參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：治療后，所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm；部分緩解(PR)：治療后，靶病灶直徑之和比基線(xiàn)水平減少至少30%；病情穩(wěn)定(SD)：治療后，靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到進(jìn)展(PD)水平，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考；PD：治療后，以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%(如果基線(xiàn)測(cè)量值最小就以基線(xiàn)值為參照)；除此之外，必須滿(mǎn)足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶)?？傆行?=(完全緩解 + 部分緩解)/總例數(shù)× 100%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄不良反應(yīng)。采用生活質(zhì)量量表(SF-36)對(duì)患者生活質(zhì)量(QOL)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分越高生活質(zhì)量越好；采用卡氏KPS評(píng)分對(duì)患者功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高患者功能狀態(tài)越好。

1.5遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 療程結(jié)束后，隨訪(fǎng)8～18個(gè)月，中位隨訪(fǎng)期12個(gè)月，分析患者生存情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2或Mann-Whitney檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后CA125、CA199及CA724水平比較 治療前兩組CA125、CA199、CA724表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均明顯下降，且觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血液腫瘤標(biāo)志物水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；同表3

2.2兩組近期療效比較 觀(guān)察組總有效率(86.4%，CR 58例，PR 18例，SD 9例，PD 3例)明顯高于對(duì)照組(66.7%，CR 48例，PR 8例，SD 12例，PD 16例；Z=-2.064,P=0.041)。對(duì)照組CR、PR明顯低于觀(guān)察組(P<0.05)。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 觀(guān)察組血紅蛋白減少、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n)

2.4兩組治療前后KPS、QOL評(píng)分比較 治療前兩組KPS評(píng)分及QOL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均明顯提高，且觀(guān)察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組KPS、QOL評(píng)分比較分)

2.5兩組生存情況分析 觀(guān)察組1年總體生存率(80.68%)明顯高于對(duì)照組(67.86%；χ2=6.02,P=0.02)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存Kaplan-Meier曲線(xiàn)

3 討 論

卵巢癌是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，早期難以發(fā)現(xiàn)，預(yù)后差。臨床上，以患者消瘦、胸悶氣短、陰道不規(guī)則流血等為主要表現(xiàn)。盡管近年來(lái)各種治療方法不斷完善、診斷手段不斷改進(jìn)，卵巢癌發(fā)病率與病死率仍呈上升趨勢(shì)〔13〕?；熑允悄壳爸委熗砥诼殉舶┑闹饕委煼绞?。但通常化療周期長(zhǎng)、藥物毒副作用較大，治療過(guò)程中又常出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者，尤其是老年患者的生活水平和質(zhì)量〔14〕。晚期卵巢癌患者5年生存率僅為25%～30%，晚期卵巢癌即使經(jīng)系統(tǒng)性治療達(dá)到CR,復(fù)發(fā)率仍高達(dá)80%～85%〔15〕。

作為一種天然的抗腫瘤植物類(lèi)藥物，紫杉醇能夠保持微管蛋白穩(wěn)定，促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，特異作用于細(xì)胞分裂G2期、M期，有效阻止腫瘤細(xì)胞增殖分化〔16〕?？ㄣK是第二代柏類(lèi)復(fù)合物，主要引起DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA分子，對(duì)生長(zhǎng)各期的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用〔17〕。作為一種新型的藥物制劑，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與普通溶劑型紫杉醇不同，無(wú)須預(yù)處理，白蛋白部分能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面特異的白蛋白表面受體gp60結(jié)合，通過(guò)胞吞作用將紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織中，在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性關(guān)系〔18〕。食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于多種實(shí)體瘤，如轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等的治療中。然而國(guó)內(nèi)關(guān)于蛋白結(jié)合型紫杉醇治療鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的報(bào)道卻較少。Teneriello等〔19〕納入患鉑敏感復(fù)發(fā)患者37例，單藥客觀(guān)緩解率達(dá)64%。熊云棋等〔20〕納入鉑敏感復(fù)發(fā)患者26例，客觀(guān)緩解率達(dá)90%(9/10)，鉑耐藥復(fù)發(fā)患者66.7%(4/6)。周彩云〔21〕研究表明，普通溶劑型紫杉醇單獨(dú)治療29例老年卵巢癌患者的有效率為75.6%。本研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇有效率明顯高于普通溶劑型紫杉醇。導(dǎo)致上述有效率不同的原因可能與樣本量多少有密切關(guān)系。另外，很多研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合其他藥物環(huán)磷酰胺、貝伐單抗等對(duì)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者也具有良好療效〔22，23〕。本結(jié)果提示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療或許是鉑類(lèi)耐藥卵巢癌患者的較好選擇。另外，本研究表明單藥治療方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期鉑類(lèi)耐藥卵巢癌患者不良反應(yīng)可控性良好。CA125、CA199、CA724水平在卵巢癌診斷過(guò)程中具有重要臨床價(jià)值〔24,25〕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇能顯著降低老年卵巢癌患者CA125、CA199、CA724水平，而監(jiān)測(cè)CA125、CA199、CA724水平變化對(duì)卵巢癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)有重要臨床參考價(jià)值。另外，兩組總體生存結(jié)果表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇長(zhǎng)期療效優(yōu)于紫杉醇，患者生存率高。白蛋白結(jié)合型紫杉醇在提高卵巢癌患者的KPS評(píng)分及QOL評(píng)分也明顯優(yōu)于單純紫杉醇治療。

總之，單藥治療方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)老年晚期鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者能明顯提高患者長(zhǎng)期生存率、改善患者功能狀態(tài)及生活質(zhì)量，安全性高，不良事件發(fā)生率低。