70歲及以上老年食管鱗癌患者二野術(shù)后的預(yù)后和治療失敗模式

沈文斌 高紅梅 祝淑釵 曹彥坤 李曙光 許金蕊 趙彥 宋春洋

(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科,河北 石家莊 050011；2石家莊第一醫(yī)院影像科)

食管癌為我國(guó)較為常見的惡性腫瘤，已成為我國(guó)第6位常見的惡性腫瘤，且為第4位主要腫瘤死因，食管癌發(fā)病率在>45歲的人群中開始快速升高，80～84歲年齡組達(dá)到高峰，≥85歲年齡組有所下降〔1〕。隨著我國(guó)人均壽命的延長(zhǎng)及人口老齡化的加劇，老年性食管癌患者在臨床上越來越常見，但由于老年患者多數(shù)合并心、肺、腦等多種疾病，且老年患者較年輕患者的身體功能及抵抗力均有不同程度的下降，導(dǎo)致其手術(shù)的承受力較差，手術(shù)后的各種并發(fā)癥發(fā)病率較高，甚至可導(dǎo)致死亡，因此手術(shù)治療并不是老年患者的首選治療手段。但隨著臨床手術(shù)技能、輔助治療手段和監(jiān)控措施等的改善和提高，越來越多的老年性食管癌患者接受了手術(shù)治療。目前，對(duì)于年齡≥70歲的老年食管癌患者手術(shù)患者的預(yù)后和治療后失敗模式的報(bào)道目前并不多見，本研究旨在分析年齡≥70歲的老年食管癌患者二野術(shù)后的預(yù)后和失敗模式。

1 資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn) 回顧分析2007年1月至2012年12 月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科行胸腹二野食管癌切除；接受手術(shù)時(shí)年齡≥70歲；無影響腫瘤進(jìn)展的相關(guān)疾病；術(shù)前檢查患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)前未行新輔助放(化)療；術(shù)后病理類型為鱗狀細(xì)胞癌；隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前檢查證實(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)前已行新輔助性放(化)療；患有影響腫瘤進(jìn)展的疾??；年齡<70歲；隨訪資料不完整。共入組胸段食管癌患者167例，其中男120例、女47例；年齡70～82歲，中位年齡72歲；食管鋇餐造影顯示食管病變長(zhǎng)度1.0～12.5 cm，中位數(shù)5.0 cm；手術(shù)為左側(cè)入路者154例、右側(cè)入路者 13例；術(shù)中清掃淋巴結(jié)1～30個(gè)，中位數(shù)9個(gè)；另外入組患者中既往個(gè)人有糖尿病史10例、冠心病史7例、腫瘤相關(guān)家族史7例、治療前體重減輕≥5 kg 7例，由于病例數(shù)較少，此次未納入統(tǒng)計(jì)比較。

1.2隨訪 隨訪截止日期2017年12月31日；隨訪方式主要為門診復(fù)查和電話隨訪。復(fù)查項(xiàng)目包括臨床病史詢問、查體及食管鋇餐造影、腹部超聲、CT/磁共振(MR)等影像學(xué)檢查。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移主要依據(jù)CT/MR和食管造影檢查診斷，少數(shù)接受正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)/CT檢查，鎖骨上區(qū)等表淺淋巴結(jié)行病理學(xué)檢驗(yàn)。胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)定義為頸部、縱隔和上腹部范圍內(nèi)出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、瘤床局部或(和)吻合口復(fù)發(fā)，其余部位出現(xiàn)的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處臟器血行轉(zhuǎn)移病灶定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者的總生存率(OS)和無疾病進(jìn)展生存率(PFS)，單因素分析采用Logrank法，多因素分析采用Cox模型分析獨(dú)立性預(yù)后因素。與胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移相關(guān)的影響因素分析Logistic多因素回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1患者預(yù)后分析結(jié)果 全組患者1、3、5年OS和PFS分別為80.8%、54.4%、39.5%和73.1%、45.5%、34.7%，中位總生存期為44個(gè)月(95%CI：31.338～56.662)，中位無進(jìn)展生存期為32個(gè)月(95%CI：23.284～40.716)。單因素分析結(jié)果顯示吸煙史、術(shù)前CT顯示縱隔小淋巴結(jié)、pT分期、pN分期和pTNM分期為影響患者OS的因素(P<0.05,P<0.001)；患者性別、腫瘤分化程度、pT分期、pN分期和pTNM分期為影響患者PFS的因素(P<0.05,P<0.001)，見表1。多因素分析結(jié)果顯示吸煙史和pTNM分期為影響患者OS的獨(dú)立性預(yù)后因素(P=0.039、0.000)；而pTNM分期為唯一影響患者PFS的獨(dú)立性預(yù)后因素(P=0.000)，見表2。

表1 167例患者預(yù)后單因素分析(%)

續(xù)表1 167例患者預(yù)后單因素分析(%)

表2 167例患者預(yù)后多因素分析

2.2患者失敗模式分析 167例患者至隨訪日期出現(xiàn)胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)51例(30.5%)，復(fù)發(fā)時(shí)間為6.0～62.2個(gè)月，中位15.0個(gè)月；遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移29例(17.4%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間為3.0～59.3個(gè)月，中位22.1個(gè)月；其中14例患者為胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移?；颊?、3、5年胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為14.3%、30.9%、37.4%和5.2%、16.7%、24.1%。本組共66例患者出現(xiàn)治療失敗，其中單純胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)37例(56.1%)，單純遠(yuǎn)外轉(zhuǎn)移15例(22.7%)，胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例(24.2%)。胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)的51例患者中出現(xiàn)胸腔內(nèi)縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)最多見：?jiǎn)渭兛v隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)35例、合并鎖上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例、合并腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例、合并吻合口復(fù)發(fā)3例；另外復(fù)發(fā)部位為：?jiǎn)渭冩i骨上區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例、吻合口復(fù)發(fā)4例、腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例。遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的29例中出現(xiàn)單純轉(zhuǎn)移最高的部位為肺臟9例；其次為肝臟7例；胸壁轉(zhuǎn)移4例；骨轉(zhuǎn)移3例；心包1例；肝臟合并肺臟轉(zhuǎn)移2例；肺臟合并骨轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移各1例；其余1例為多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移。

2.3影響患者發(fā)生胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的Logistic多因素回歸分析 pN分期為影響胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.001)；CT顯示小淋巴結(jié)和pTNM分期為影響遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.042、0.000)，見表3。進(jìn)一步分析顯示pN0期和pN1期患者1、3、5年胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為8.5%、22.8%、28.8%和26.9%、49.5%、60.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.490，P=0.000)，見圖1；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者1、3、5年遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移率分別為5.3%、5.3%、5.3%，1.3%、10.7%、16.2%和14.1%、36.8%、54.1%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=27.118，P=0.000)，見圖2。

表3 影響患者發(fā)生胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 pN分期對(duì)患者胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)影響的曲線

圖2 pTNM分期對(duì)患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移影響的曲線

2.4術(shù)后并發(fā)癥情況 167例患者術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)并發(fā)癥者為18例(10.8%)，其中11例為肺部感染，吻合口瘺3例，心肌梗死2例，氣胸1例，另1例為切口感染。術(shù)后30 d內(nèi)因術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)3例(1.8%)，導(dǎo)致患者死亡的并發(fā)癥為心肌梗死合并心力衰竭1例，術(shù)后肺部感染2例。

3 討 論

食管癌為我國(guó)多發(fā)惡性腫瘤之一，其發(fā)病亦與患者的年齡有關(guān)〔2〕，研究認(rèn)為食管癌的中位年齡診斷為68歲，每年約有41%的新病例發(fā)生在年齡≥75歲的人群中〔3〕。目前，手術(shù)仍是食管癌患者的主要治療方式，高齡也不是手術(shù)禁忌證〔4，5〕，盡管老年人口的流行率增加，現(xiàn)有的試驗(yàn)也證明了新輔助化(放)療的明顯優(yōu)勢(shì)，然而，這些食管癌的主要試驗(yàn)主要包括年輕患者。

高齡對(duì)食管切除術(shù)結(jié)果的影響目前存在爭(zhēng)議，但年齡在既往的研究中被認(rèn)為是影響食管癌手術(shù)患者預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)，可能是由于老年患者存在一些并發(fā)癥，如心腦血管疾病、慢性肺病等，使得術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增加〔6〕。Lester等〔5〕評(píng)估了2007～2013年在美國(guó)接受三聯(lián)治療的571例食管癌患者，其中225例(35%)在診斷時(shí)≥65歲，結(jié)果顯示老年患者的術(shù)后心肺毒性風(fēng)險(xiǎn)較高，90 d術(shù)后死亡率高于年輕患者(<65歲)，且心臟毒性與年齡呈線性相關(guān)，每增加一個(gè)十年，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加61%，雖然無病生存率相似，但在較老的隊(duì)列中，OS顯著縮短。國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫分析比較了接受三聯(lián)療法治療的年輕患者和年齡較大患者的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)年齡增長(zhǎng)和Charlson并發(fā)癥評(píng)分與生存率降低相關(guān)〔7〕。另有一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究〔8〕評(píng)估27 957例≥65歲的食管癌患者切除結(jié)果，證實(shí)了手術(shù)死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加，從65～69歲組的8.8%增加到70～79歲組的13.4%，>80歲組中有9.9%。本組研究結(jié)果顯示術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為10.8%，死亡率為1.8%。雖然，老年食管癌患者有著較高的術(shù)后并發(fā)癥，但此數(shù)據(jù)可能會(huì)隨著食管微創(chuàng)手術(shù)(MIE)的開展?jié)u漸減低，目前有許多臨床研究證實(shí)了其有效性極低的并發(fā)癥發(fā)生率〔9～11〕。Zhang等〔12〕回顧性分析了229例食管癌患者手術(shù)情況，其中66例接受MIE，163例接受開放性食管切除術(shù)，結(jié)果顯示MIE和開放入路兩組患者的術(shù)后90 d死亡率為0.0%vs 0.5%(P=0.20)、ICU住院天數(shù)為3 d vs 4 d(P=0.40)、并發(fā)癥總發(fā)生率為37.9% vs 41.7%(P>0.05)、2年OS率為72.8% vs 69.4%(P=0.235)，證明了MIE在不影響治療結(jié)果的情況下可減少了并發(fā)癥的發(fā)生。Cummings等〔13〕同樣認(rèn)為內(nèi)鏡治療是老年人早期食道癌的合理方法。

我國(guó)以食管鱗狀細(xì)胞癌多見，研究認(rèn)為鱗狀細(xì)胞癌在非工業(yè)化國(guó)家更常見，重要的危險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒和賁門失弛緩癥等〔14，15〕。Freedman等〔14〕使用針對(duì)潛在混雜因素調(diào)整的Cox模型，前瞻性地調(diào)查了474 606名美國(guó)參與者中酒精和煙草與食管癌之間的關(guān)聯(lián)，在1995/1996年和2000年之間，發(fā)生了97例食管鱗癌事件，205例食管腺癌，與非吸煙者相比，吸煙者患食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR=9.27，95%CI：4.04～21.29)，吸煙導(dǎo)致食管鱗癌的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)為77%(95%CI：0.55～0.89)。Xu等〔16〕對(duì)我國(guó)青島2005年、2010年和2015年吸煙引起的癌癥死亡率進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，研究結(jié)果顯示2005年，吸煙歸因死亡率最常見的惡性腫瘤中食管癌占第三位，在2010年和2015年觀察到類似的模式，由于吸煙引起的食道癌死亡比例從2005年的32.08%增加到2010年的30.67%和2015年的35.14%。本研究顯示吸煙為影響患者OS的獨(dú)立性指標(biāo)。

目前僅針對(duì)老年性食管癌術(shù)后失敗模式的文章并不多見，本研究中老年食管癌術(shù)后患者的主要治療失敗模式與多數(shù)食管癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)模式相同〔17～19〕，亦為胸腔內(nèi)區(qū)域失敗或(和)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，其中胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)51例(30.5%)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為15.0個(gè)月；遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移29例(17.4%)，中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間為22.1個(gè)月，這與既往研究的結(jié)果顯示的失敗率及失敗時(shí)間亦相似〔20～24〕。既往研究〔19，24，25〕認(rèn)為T分期與食管癌術(shù)后患者的局部區(qū)域復(fù)發(fā)密切相關(guān)，本研究的單因素分析顯示患者T分期同樣影響患者的胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)，但并不為獨(dú)立性預(yù)后影響因素，考慮與本組患者中T4分期患者僅15例有關(guān)，病例數(shù)較少可能會(huì)在一定程度上影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。陳鋼等〔26〕回顧性分析196例接受Ivor-Lewis手術(shù)及胸腹二野淋巴結(jié)清掃治療的胸中段食管鱗癌患者的臨床資料，并Logistic回歸分析判定術(shù)后3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示T3期和N1狀態(tài)是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。朱自江等〔27〕對(duì)533例食管癌術(shù)后患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存時(shí)間的關(guān)鍵因素之一。彭凱明等〔28〕則認(rèn)為即使是T1期食管癌術(shù)后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是治療失敗的獨(dú)立性預(yù)后指標(biāo)之一。食管癌分期決定了食管癌患者的預(yù)后，這已經(jīng)得到了臨床醫(yī)師的認(rèn)可，我們的研究顯示TNM分期為預(yù)測(cè)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，研究顯示食管癌術(shù)后患者分期越晚則預(yù)后越差，劉尚國(guó)等〔29〕對(duì)102例食管癌術(shù)后患者的早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要的術(shù)后早期復(fù)發(fā)方式，TNM分期為術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。宋振焱等〔30〕評(píng)估256例Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌根治性切除術(shù)后的失敗模式及術(shù)后放化療的有效性，結(jié)果顯示腫瘤分化程度、臨床分期、陽性淋巴結(jié)與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

綜上，年齡并非食管癌患者手術(shù)治療禁忌證，吸煙史和pTNM分期為影響患者預(yù)后的獨(dú)立性因素；胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)或和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍為老年食管癌術(shù)后的主要失敗模式，而pN和pTNM分期分別為影響患者出現(xiàn)胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素；臨床上需要進(jìn)一步探討老年食管癌術(shù)后患者的有效治療手段。