eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)中老年2型糖尿病患者血清鳶尾素水平及其與尿酸、尿微量白蛋白/肌酐的關(guān)系

陳嬌月 劉敏 山秀杰 劉曉燕 高宇 金鳳表 韓桂艷

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1內(nèi)分泌科，河北 承德 067000；2檢驗(yàn)科)

2型糖尿病(T2DM)是全球快速增長的一個(gè)健康問題，糖尿病腎病(DN)是T2DM常見的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致慢性腎衰竭的重要原因。臨床和流行病學(xué)研究證實(shí)尿酸(UA)參與多種代謝紊亂，并在胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高血壓及代謝綜合征的發(fā)生及發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用〔1,2〕。鳶尾素(Irisin)是一種新發(fā)現(xiàn)的肌因子，其生理作用主要是促進(jìn)白色脂肪的“棕色化效應(yīng)”，參與并維持體內(nèi)糖脂代謝的平衡〔3〕，在糖調(diào)節(jié)受損和新發(fā)T2DM 患者中發(fā)現(xiàn)Irisin濃度與脂質(zhì)和UA代謝顯著相關(guān)〔4〕。在腎功能不全的T2DM患者循環(huán)中Irisin水平下降，且與估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)正相關(guān)〔5〕。本研究探討eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者血清Irisin、UA水平及其與早期腎病發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2016年11月至2017年11月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的122例eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者，平均年齡62.9歲,按照尿微量白蛋白/肌酐(ACR)分為：正常蛋白尿組 40 例(ACR<30 μg/mg,DM組)，男23例、女17例；微量蛋白尿組44例(ACR 30～299 μg/mg，EDN組)，男23例、女21例；臨床蛋白尿組38例(ACR>299 μg/mg，CDN組)，男20例、女18例。另選同期體檢正常的健康人40例作為對(duì)照組(NC組)，男女各20例。所有受檢者無糖尿病急性代謝并發(fā)癥，無急性心腦血管疾病、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)，無肝腎功能不全、心力衰竭、腫瘤、原發(fā)性腎臟病及其他繼發(fā)性腎臟疾病(如狼瘡相關(guān)性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎、紫癜相關(guān)性腎炎等)，且近3個(gè)月未服用腎毒性、激素類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、調(diào)脂及降UA類藥物。所有入選對(duì)象已簽署知情同意書。

1.2觀察指標(biāo)與方法

1.2.1一般資料 測(cè)定所有受檢者的身高、體重、腰圍、血壓，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。

1.2.2生化指標(biāo) 受檢者均禁食水>8 h，于次日清晨抽取肘靜脈血5 ml，日立全自動(dòng)生化儀酶法檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)，采用離子交換高能液體色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)(日立TOSOH 公司的 HLC-723G7 全自動(dòng)糖化血紅蛋白儀)，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹C肽(F-CP)、用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清Irisin濃度(ELISA試劑盒購自武漢優(yōu)爾生貿(mào)易有限公司，批內(nèi)變異系數(shù)及批間變異系數(shù)均小于10%)，并留取晨起第一次尿液采用免疫比濁法測(cè)定ACR(使用貝克曼 AU5800 全自動(dòng)生化分析儀)。采用HOMA改良公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)，根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算eGFR。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析及多元線性回歸分析影響血清Irisin的相關(guān)因素。

2 結(jié) 果

2.1各組一般資料比較 各組性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.481，P>0.05)，4組年齡、身高、體重、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、FPG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、Scr、HbA1c、F-CP、eGFR組間兩兩比較，差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組間Irisin水平隨ACR升高依次降低(F=50.627，P<0.01)；腰圍隨ACR升高依次升高(F=36.788，P<0.05)；UA水平隨ACR升高依次升高(F=14.156，P<0.05)；HOMA-C肽水平隨ACR升高依次升高(F=38.846，P<0.01)。見表1。

表1 各組一般資料比較

續(xù)表1 各組一般資料比較

2.2相關(guān)性分析 Irisin與各指標(biāo)的相關(guān)性分析顯示，eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者Irisin水平與腰圍、FPG、HbA1c、TG、HOMA-C肽、ACR、UA均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01或P<0.05)，與其他指標(biāo)無明顯相關(guān)性，見表2。

表2 Irisin與各指標(biāo)的相關(guān)性

2.3Irisin影響因素的多元線性回歸分析 UA、ACR為影響Irisin的獨(dú)立相關(guān)因素(β=-0.599，P<0.01；β=-0.379，P<0.05)，見表3。

表3 Irisin影響因素的多元線性回歸分析(R2:0.782,F:23.887)

3 討 論

DN是T2DM常見的微血管并發(fā)癥，其特征是早期僅尿中白蛋白排泄輕度增加，出現(xiàn)微量白蛋白尿，因腎臟代償功能強(qiáng)大，無明顯癥狀，隨著病情逐步進(jìn)展至大量蛋白尿和Scr水平升高，出現(xiàn)臨床癥狀，但腎損害已不可逆，最終發(fā)生腎衰竭，需透析或腎移植治療，增加治療花費(fèi)及死亡率。因此在早期干預(yù)極為重要。

骨骼肌作為調(diào)節(jié)糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的重要內(nèi)分泌器官，通過分泌、釋放一些細(xì)胞因子及肽類物質(zhì)，在機(jī)體發(fā)揮內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌作用〔6〕。Irisin可由骨骼肌釋放,尤其在運(yùn)動(dòng)之后，是連接肌肉及脂肪的重要信使，它在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)下由肌肉組織表達(dá)分泌，主要作用于外周脂肪等組織，具有改善糖脂代謝的功能〔3〕。研究證實(shí),在T2DM患者中,循環(huán)的Irisin濃度明顯降低〔7〕，伴有肥胖及胰島素抵抗者，骨骼肌 FNDC5 基因水平亦明顯降低〔8〕。本研究顯示Irisin的水平與FPG、HbA1c、HOMA-C肽負(fù)相關(guān)，這與Hu等〔9〕研究結(jié)果一致。無糖尿病的慢性腎臟病患者血漿Irisin水平顯著降低,其降低程度與BUN和Scr水平呈顯著負(fù)相關(guān)〔10〕。血清Irisin水平隨eGFR下降而降低，提示Irisin不通過腎臟清除，其參與慢性腎臟病發(fā)生與發(fā)展的具體機(jī)制不詳〔11〕。本研究結(jié)果顯示在eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的DN患者Irisin水平與BUN和Scr水平無關(guān)，而與ACR負(fù)相關(guān),隨尿蛋白增加，血清Irisin下降明顯。Liu等〔5〕的研究顯示在eGFR下降的DN患者中Irisin的水平與BMI正相關(guān)，本研究顯示在eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)的DN患者Irisin水平與BMI無關(guān)，而與腰圍、TG負(fù)相關(guān)，提示糖尿病患者長期的糖代謝紊亂、胰島素抵抗引起脂肪/肌肉比例增加及脂代謝異?？赡芡ㄟ^降低Irisin水平參與早期DN的發(fā)生。

UA由嘌呤代謝產(chǎn)生，主要由肝臟、脂肪組織和肌肉組織生成，其水平受生成量和腎臟與腸道的再吸收影響。臨床和流行病學(xué)研究均已證實(shí)UA在胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高血壓及代謝綜合征的發(fā)生與發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用〔2,12〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)即使沒有形成UA鹽結(jié)晶，單純UA水平升高也能導(dǎo)致腎損害〔13〕。與 C57 小鼠相比，ob/ob 小鼠的骨骼肌擁有更高的黃嘌呤氧化還原酶活性，而大鼠高脂飲食也可以誘導(dǎo)骨骼肌黃嘌呤氧化還原酶活性的增加〔14,15〕，提示UA與肌肉因子之間存在聯(lián)系。人暴露于高海拔環(huán)境所引起的氧化應(yīng)激會(huì)增加血清尿酸鹽水平〔16〕，本研究顯示隨UA增加，血清Irisin下降，與相關(guān)糖尿病的隊(duì)列研究結(jié)果，正常范圍內(nèi)較高的UA水平也導(dǎo)致DN的風(fēng)險(xiǎn)增加一致〔17，18〕。

本研究結(jié)果顯示血清Irisin可能通過血UA升高增加尿微量白蛋白參與早期DN的發(fā)生。UA可以激活 NADPH 氧化酶，刺激活性氧簇(ROS)產(chǎn)生增加，降低一氧化氮(NO)的生物利用度〔15〕。而氧化應(yīng)激,可以激活血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌纖維化前的TGFβ1-Smad2/3信號(hào)傳遞〔19〕，也能誘導(dǎo)自噬發(fā)生。Irisin通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶/UM-51樣激酶(ANPK-ULK)1信號(hào)通路，誘導(dǎo)保護(hù)性自噬和自噬通量〔20〕，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的成纖維反應(yīng)。因此，積極降低血UA、提高Irisin水平，可能通過抗氧化、抗纖維化及誘導(dǎo)保護(hù)性自噬等作用，延緩DN的發(fā)生、發(fā)展，其臨床作用還有待大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。