銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療老年急性缺血性腦卒中的成本-效用

孔祥茹 王偉忠 張莉

(丹東市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 丹東 118000)

急性缺血性腦卒中(CIS)是全球范圍內(nèi)致殘及致死重要病因。我國每年新發(fā)腦卒中240萬例，形勢較為嚴(yán)峻，因此研究CIS有效治療方法至關(guān)重要。重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓是利用rt-PA激活纖溶酶原成為纖溶酶溶解血栓一種策略，能促進(jìn)腦部血流灌注恢復(fù)，目前已成為治療符合指征CIS患者常用方法；銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(DGMI)含有銀杏內(nèi)酯A、B及K，是近年來研發(fā)一種新型中藥制劑，具有活血化瘀功效〔1〕。目前尚缺乏DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療老年CIS可靠循證支持。本研究旨在分析DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療老年CIS患者的成本-效用。

1 資料和方法

1.1一般資料 2016年5月至2018年9月丹東市中心醫(yī)院收治的108例老年CIS患者，隨機(jī)分為兩組各54例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腦CT檢查提示無顱內(nèi)出血；西醫(yī)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔2〕CIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①伴有一側(cè)肢體麻木、口角歪斜、視力模糊等癥狀；②磁共振成像(MRI)、經(jīng)顱多普勒(TCD)等影像學(xué)檢查可見血管狹窄、閉塞、梗死灶；③以上檢查不能明確時，可酌情實(shí)施數(shù)字減影血管造影觀察血管情況；中醫(yī)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔3〕中風(fēng)痰阻絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)：癥見突然偏身麻木、頭暈?zāi)垦?、肌膚不仁、舌強(qiáng)言蹇或不語、口舌歪斜、半身不遂、舌苔白膩、舌質(zhì)黯淡、脈弦滑；發(fā)病時間<6 h；無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；家屬自愿簽署知情同意書；血壓<180/100 mmHg；首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前3個月存在頭顱外傷史者；既往存在蛛網(wǎng)膜下腔出血者；入組前3 w存在泌尿系統(tǒng)或胃腸系統(tǒng)出血者；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；入組前2 w接受過大型外科手術(shù)者；血小板計(jì)數(shù)<100×109/L者；入組前1 w存在不易壓迫止血部位動脈穿刺；既往存在認(rèn)知功能障礙、肢體功能殘疾者；精神異常者；48 h內(nèi)接受過肝素治療或口服過抗凝藥物者；合并急性胰腺炎者；合并細(xì)菌性心內(nèi)膜炎者。兩組性別、體重指數(shù)、年齡、家族腦卒中病史、發(fā)病至就診時間、收縮壓、舒張壓、飲酒史、吸煙史、病變位置、既往用藥史、疾病嚴(yán)重程度、合并疾病等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料對比〔n(%),n=54〕

1)根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評分評估，輕度為1～4分；中度為5～15分；重度為>15分

1.2方法

1.2.1溶栓前處理 入院后進(jìn)行綜合評估，建立靜脈通道，常規(guī)吸氧，檢測血壓、心率、血糖等，合并基礎(chǔ)疾病者給予基礎(chǔ)疾病對癥治療，并予以胞二磷膽堿(吉林百年漢克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22026208)0.75 g靜滴、乙酰谷氨酰胺(山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20174130)1.0 g靜滴、依達(dá)拉奉注射液(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080495)30 mg靜滴。

1.2.2對照組 rt-PA(德國勃林格殷格翰公司，批準(zhǔn)文號S20110052)靜脈溶栓治療，給藥前應(yīng)用附帶稀釋劑配置成1 mg/ml濃度，給藥劑量為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，前5 min按總劑量10%靜脈推入，剩余藥物用輸注泵或點(diǎn)滴器在1 h內(nèi)滴注。治療期間將患者收入腦卒中單元或重癥監(jiān)護(hù)病房，前2 h每15 min觀察記錄1次血壓、瞳孔、意識，2～24 h每1 h觀察記錄1次血壓、瞳孔、意識，若患者血壓>180/100 mmHg，給予降壓藥物，并增加監(jiān)測次數(shù)，若患者出現(xiàn)嘔吐、頭痛、嚴(yán)重高血壓，立即停止溶栓藥物，行腦CT檢查，明確病情變化。

1.2.3觀察組 給予DGMI(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20120024)聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓，rt-PA靜脈溶栓方法與給藥劑量同對照組，DGMI于溶栓后24 h應(yīng)用，25 mg與250 ml 0.9%氯化鈉注射液混合后靜滴，1次/d。

1.2.4溶栓后處理 兩組靜脈溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，無出血者予以波立維(賽諾菲圣德拉堡集團(tuán)公司，批準(zhǔn)文號J20080090，75 mg/次)或拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號J20080078，100 mg/次)口服。兩組療效觀察周期均為2 w。

1.3標(biāo)本檢測 采集空腹靜脈血，以酶聯(lián)免疫法測定血漿血小板α顆粒膜糖蛋白(CD62p)、血小板分子標(biāo)志物(PAC)-1、血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、血清IL-6、血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血漿內(nèi)皮素(ET)-1水平，以羥胺法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，以硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(MDA)水平，以硝酸還原法測定血漿一氧化氮(NO)水平，以光學(xué)法測定花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率(PAG)。

1.4療效判定 根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分劃分療效為顯效：NIHSS改善>70%；有效：NIHSS改善20%～70%；較差：NIHSS改善<20%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) (1)比較兩組治療2 w后總有效率。(2)比較兩組治療前、治療2 w后血小板聚集功能：PAG、CD62p、PAC-1。(3)比較兩組治療前、治療2 w后炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)：hs-CRP、IL-1β、IL-6、SOD、MDA。(4)比較兩組治療前、治療2 w后血管內(nèi)皮功能：ET-1、NO、VEGF。(5)比較兩組成本-效用。評價藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本包含直接成本、間接成本、隱性成本，其中隱性成本一般包含于健康結(jié)果測量中，不單獨(dú)計(jì)算，間接成本主要是因疾病而影響工資費(fèi)用，而本研究入組患者年齡均≥60歲，故僅計(jì)算直接成本，信息收集采用面對面詢問方式，由患者或陪同家屬根據(jù)實(shí)際發(fā)生費(fèi)用進(jìn)行回答，并以總有效率為健康產(chǎn)出指標(biāo)，分析兩組成本-效用。(6)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件行t、χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1療效 觀察組治療2 w后總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療2 w后療效比較〔n(%),n=54〕

2.2血小板聚集功能 兩組治療2 w后PAG、CD62p、PAC-1均明顯低于治療前，且觀察組降低幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血小板聚集功能比較

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

2.3炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng) 兩組治療2 w后SOD均明顯高于治療前，hs-CRP、IL-1β、IL-6、MDA均明顯低于治療前，且觀察組改善幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

2.4血管內(nèi)皮功能 兩組治療2 w后NO、VEGF明顯高于治療前，ET-1明顯低于治療前，且觀察組改善幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血管內(nèi)皮功能比較

2.5成本-效用 以對照組(低成本)為參照，觀察組增量成本-效用為588.66。見表6。

表6 兩組成本-效用比較

C為成本(入組患者住院費(fèi)用之和除以54)，U為效用

2.6不良反應(yīng) 兩組均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

CIS局部腦缺血區(qū)分為中心區(qū)與周邊區(qū)，其中周邊區(qū)腦血流介于功能損害與形態(tài)損害缺血閾值之間，為缺血半暗帶，若能早期恢復(fù)血流灌注，可減少腦梗死面積，促使神經(jīng)功能恢復(fù)。rt-PA靜脈溶栓適用于發(fā)病6 h以內(nèi)CIS患者，可清除血栓，促進(jìn)栓塞腦動脈血管重新通暢，挽救缺血半暗帶，對改善預(yù)后具有積極意義，但大量臨床實(shí)踐及既往研究發(fā)現(xiàn)，即使在時間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療，仍存在一定比例患者腦部未恢復(fù)血流灌注，因此考慮聯(lián)合治療〔4，5〕。而抗凝是CIS重要治療原則，聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥物則存在增加出血事件的風(fēng)險，故如何選取合適藥物成為臨床難點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)中CIS屬于“中風(fēng)”、“偏癱”等?！端拇笞C全書》載有，“痰迷心竅，舌強(qiáng)不語，當(dāng)滌痰為先”；《醫(yī)宗粹言》載有，“先因傷血，血逆則氣滯，氣滯則生痰，痰與血相聚，名曰瘀血加痰”；《醫(yī)方考》載有，“中風(fēng)，手足不用……經(jīng)絡(luò)中有濕痰死血也”。痰本于津，瘀本于血，痰瘀可互為因果，互結(jié)為病，一可上蒙清竅元神失司，二可阻于胸膈，滯于經(jīng)絡(luò)隧竅，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，故治療應(yīng)以活血化瘀為原則。DGMI提取自銀杏葉，可活血化瘀通絡(luò)，適用于CIS治療，是一種較為新穎中藥制劑。仲崇金等〔6〕研究建立大鼠缺血性腦卒中急性期模型，以免疫組化技術(shù)觀察大鼠腦梗死體積及腦水腫情況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)DGMI處理大鼠腦梗死體積減小，腦水腫程度減輕。羅燕平等〔7〕、徐君等〔8〕動物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，DGMI可減少自由基，修復(fù)血腦屏障，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。李朱勤等〔9〕研究指出，單一rt-PA靜脈溶栓總有效率為69.05%。本研究結(jié)果提示DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療老年CIS療效顯著。

目前已證實(shí)CIS發(fā)生與血小板活化息息相關(guān)〔10，11〕。PAG可反映血液黏稠度與血小板聚集功能；CD62p存在于血小板表面、血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上，是一種跨膜蛋白質(zhì)，在靜息血細(xì)胞表面呈低表達(dá)狀態(tài)，系細(xì)胞黏附分子，當(dāng)受到相關(guān)因素刺激時如凝血酶、氧自由基等，可介導(dǎo)血小板黏附，在數(shù)分鐘甚至數(shù)秒內(nèi)被大量釋放，促進(jìn)血小板激活因子激活；PAC-1含有多種黏附蛋白特異性結(jié)合位點(diǎn)，是活化血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的抗原決定簇，血小板活化后其通過結(jié)合黏附蛋白，促進(jìn)血小板聚集，是引起血栓最后的共同途徑〔12，13〕。本研究結(jié)果提示DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓能增強(qiáng)對血小板抑制作用，有利于改善患者病情?，F(xiàn)代藥理研究表明，DGMI抑制血小板聚集機(jī)制為特異性置換血小板活化因子受體，這是其增加rt-PA靜脈溶栓效果重要原因〔14〕。此外根據(jù)以往研究，CIS發(fā)生后，機(jī)體可應(yīng)激性產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，并加重患者神經(jīng)功能損傷〔15〕。SOD能清除機(jī)體代謝過程產(chǎn)生有害物質(zhì)，對抗氧自由基對細(xì)胞損傷，并具有修復(fù)受損細(xì)胞作用〔16〕；hs-CRP是較為敏感炎癥因子，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度；IL-1β是一種具有多效性肽類活性因子，可啟動IL-1受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如核因子(NF)-κB、磷酸化P38絲裂原活化蛋白酶等，加速神經(jīng)元凋亡〔17〕；IL-6為活化T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，根據(jù)秦世杰等〔18〕研究，IL-6與腦卒中患者預(yù)后具有一定相關(guān)性；MDA是常用脂質(zhì)過氧化指標(biāo)，可影響線粒體呼吸鏈復(fù)合物及線粒體內(nèi)關(guān)鍵酶活性，加劇細(xì)胞膜損傷〔19〕。本研究結(jié)果提示DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓可改善機(jī)體炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)。

既往研究指出，內(nèi)皮功能損傷是動脈粥樣硬化始動環(huán)節(jié)，而動脈粥樣硬化可通過影響血管舒縮功能干擾血流動力學(xué)，并介導(dǎo)血小板黏附與凝集〔20～22〕。NO/ET-1是維持正常內(nèi)皮功能兩種重要因子，前者可舒張血管，增加血流量，后者具有收縮血管作用〔23～26〕。動物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，缺血性腦卒中患者存在明顯NO/ET-1失衡〔27〕。VEGF是一種具有高度特異性促血管生成因子，且這種作用在目前已知因子中最強(qiáng)，能促進(jìn)細(xì)胞外蛋白水解與新生毛細(xì)血管形成〔28～31〕。趙剛等〔32〕研究通過分析發(fā)現(xiàn)，VEGF與缺血性腦卒中存在一定相關(guān)性。本研究結(jié)果提示DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓可改善患者血管內(nèi)皮功能，有助于改善老年CIS患者腦部血流灌注。兩組均未見明顯不良反應(yīng)，提示DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓不會增加不良反應(yīng)發(fā)生，臨床應(yīng)用安全性高。另以對照組(低成本)為參照，觀察組增量成本-效用為588.66，提示每取得1個單位效用，觀察組需多支付588.66元，遠(yuǎn)低于世界衛(wèi)生組織所建議的3倍人均成本-效用閾值179 100元(2017年我國人均GDP 3倍為5.97萬元)，提示DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓增加成本在可接受范圍內(nèi)，具有良好成本-效用價值。值得注意的是，本研究入組患者中醫(yī)辨證分型為風(fēng)痰阻絡(luò)證，DGMI聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓對其他辨證分型如陰虛風(fēng)動、風(fēng)陽上擾等，是否可取得相似效果仍有待于后續(xù)大量樣本、深入探討。