育齡期多囊卵巢綜合征患者體質(zhì)指數(shù)與血脂異常的關(guān)系：一項橫斷面研究*

黃翠玉, 葉榮琛, 梁映渝, 梁梓賢, 張國帆, 李金生, 李湘元, 夏玉冰, 黃語婷, 蘇念軍△

1廣東省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心(廣東廣州 510010)； 2廣州醫(yī)科大學(xué)南山學(xué)院(廣東廣州 510180)； 3廣州醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院(廣東廣州 510180)； 4廣州醫(yī)科大學(xué)金域檢驗學(xué)院(廣東廣州 510180); 5廣州醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院(廣東廣州 510180)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種以排卵功能障礙、高雄激素血癥和(或)高雄激素臨床癥狀、卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鞯呐詢?nèi)分泌、代謝異常疾病[1-2]，各國報道的育齡期女性患病率在5%～10%[3]，我國育齡期婦女的患病率為5.6%[2]。國外報道PCOS患者的肥胖率為32%～52%[3-4]，而我國PCOS患者的肥胖率為34.1%[2]。許多育齡期PCOS患者在發(fā)病前或發(fā)病早期就存在肥胖，提示肥胖導(dǎo)致的糖脂代謝異?？赡苁荘COS的重要發(fā)病機(jī)制[5]。Rao等[6]已經(jīng)報道了中國東北部社區(qū)人群中體質(zhì)指數(shù)(BMI)與血脂異常存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，但是目前國內(nèi)對中國育齡期PCOS患者BMI與血脂異常相關(guān)關(guān)系的研究報道較少，然而臨床上觀察到許多非肥胖的育齡期PCOS患者同樣存在血脂異常。育齡期PCOS患者BMI與血脂異常的關(guān)系尚未明確，無法對其血脂代謝進(jìn)行孕前精準(zhǔn)管理。本研究旨在探究育齡期PCOS患者孕前BMI與血脂異常的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月至2018年9月于廣東省婦幼保健院生殖中心新診的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的育齡期PCOS患者共213例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)確診為PCOS。根據(jù)2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的專家會議(ASRM)推薦的鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，以下標(biāo)準(zhǔn)必須至少同時具備兩點：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡等)；③卵巢多囊樣改變。(2)首次于廣東省婦幼保健院生殖中心就診或距離上次就診時間間隔1年以上。(3)診斷為不孕癥或為生育二胎進(jìn)行備孕咨詢而就診。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)甲狀腺疾??；(2)高泌乳素血癥；(3)腎上腺疾??；(4)卵巢腫瘤或卵巢手術(shù)史；(5)就診前3個月內(nèi)服用過影響糖脂代謝的藥物；(6)妊娠狀態(tài)。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查及測量 身高在患者赤足狀態(tài)下測量；體重采用全自動人體成分分析儀ioi 353(韓國，JAWON公司)測量；腰圍取患者兩側(cè)腋中線第12肋下緣與髂前上嵴連線中點的周徑；臀圍取臀部最突出水平周徑。血壓在患者平靜狀態(tài)下使用歐姆龍U30電子血壓計[歐姆龍(大連)有限公司]測量兩次，取平均值，記錄收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.2.2 體脂測量 使用全自動人體成分分析儀ioi353測量人體成分，通過在左右手、腳對稱放置的8個電極接觸點，導(dǎo)入微弱交流電流信號，對人體電阻進(jìn)行檢測，再利用電波信號技術(shù)，在2 min內(nèi)對體重、BMI、腸功能指數(shù)(BFI)、內(nèi)臟脂肪水平、上下肢肌肉量等人體成分進(jìn)行準(zhǔn)確的測試評估。測量過程由經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)并具有操作經(jīng)驗的營養(yǎng)師進(jìn)行操作。

1.2.3 觀察指標(biāo)檢測及計算 性激素采用羅氏Cobas e601型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)進(jìn)行檢測。血糖指標(biāo)及血脂指標(biāo)采用西門子aDviA2400全自動生化分析儀進(jìn)行檢測，其中空腹血糖及2 h血糖采用葡萄糖氧化酶法，血脂指標(biāo)中總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均采用過氧化氫酶法，載脂蛋白A1及載脂蛋白B采用免疫比濁法，游離脂肪酸采用酶比色法進(jìn)行檢測?？崭挂葝u素、2 h胰島素、性激素結(jié)合球蛋白和脫氫表雄酮采用雅培i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。睪酮采用新產(chǎn)業(yè)Maglumi4000 Plus全自動化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)，放射免疫法進(jìn)行檢測。患者在早卵泡期(自然月經(jīng)或孕酮撤退性出血的第2～5天)采集血液樣本以檢測基礎(chǔ)性激素水平，所有血液樣本均于早晨在空腹?fàn)顟B(tài)、未接受藥治療或生活方式干預(yù)的情況下采集。計算指標(biāo)包括：(1)BMI=體重(kg)/身高2(m2)；(2)游離雄激素指數(shù)(FAI)=睪酮×性激素結(jié)合球蛋白/100；(3)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.2.4 代謝診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2013年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——成人體重判定》(標(biāo)準(zhǔn)號WS/T 428-2013)制定的標(biāo)準(zhǔn)及中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[8-9]，定義BMI<18 kg/m2為體重過低，18 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為體重正常，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重；BMI≥28 kg/m2為肥胖，女性腰圍≥85 cm為中心型肥胖。采用中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)對血脂異常的定義標(biāo)準(zhǔn)：(1)三酰甘油≥1.7 mmol/L；(2)總膽固醇≥5.2 mmol/L；(3)高密度脂蛋白膽固醇<1 mmol/L；(4)低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L，以上具備一項或更多則定義為血脂異常[10]，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)把研究人群分為血脂正常組和血脂異常組。

2 結(jié)果

2.1 PCOS患者臨床特征 與血脂正常組相比，血脂異常組孕酮、性激素結(jié)合球蛋白、游離雄激素指數(shù)顯著降低，2 h血糖、空腹胰島素、2 h胰島素、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、低密度膽固醇脂蛋白、載脂蛋白B、載脂蛋白B/載脂蛋白A1顯著升高 (P<0.05)。其余指標(biāo)兩組分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

項目血脂正常組(n=127)血脂異常組(n=86)P值年齡(歲)27.54±3.9827.62±4.090.897抗繆勒管激素(ng/mL)10.48±5.2510.66±5.360.930促卵泡生成素(IU/L)5.82±1.435.99±1.500.464黃體生成素(IU/L)?7.47(5.26,12.28)9.14(5.80,14.45)0.303雌二醇(pg/mL)?48.54(36.66,60.54)45.30(33.15,57.76)0.268孕酮(ng/mL)?0.26(0.17,0.37)0.20(0.13,0.29)0.008泌乳素(ng/mL)?18.98(11.84,25.96)14.06(12.06,23.87)0.187睪酮(ng/mL)0.36±0.170.38±0.170.452性激素結(jié)合球蛋白(nmol/L)?50.95(31.60,70.23)33.30(21.20,61.30)0.011游離雄激素指數(shù)?0.16(0.10,0.26)0.11(0.07,0.18)0.031空腹血糖(mmol/L)4.98±0.375.12±0.570.0472h血糖(mmol/L)6.31±1.727.10±2.200.015空腹胰島素(μU/mL)?9.20(6.95,11.75)11.80(8.00,19.20)0.0022h胰島素(μU/mL)?59.25(33.85,86.72)82.70(52.10,144.00)0.001糖化血紅蛋白(%)5.10±0.275.34±0.41<0.001胰島素抵抗指數(shù)?2.08(1.50,2.71)2.64(1.70,4.17)0.014三酰甘油(mmol/L)0.85±0.361.82±1.67<0.001總膽固醇(mmol/L)4.44±0.485.69±0.88<0.001高密度膽固醇脂蛋白(mmol/L)1.33±0.221.41±0.320.053低密度膽固醇脂蛋白(mmol/L)2.25±0.453.28±0.62<0.001載脂蛋白A1(g/L)1.54±0.201.48±0.290.100載脂蛋白B(g/L)0.78±0.141.11±0.21<0.001載脂蛋白B/載脂蛋白A10.52±0.130.78±0.22<0.001

注：*M(P25,P75)

2.2 PCOS患者體脂測定結(jié)果比較 分析兩組的體脂測定結(jié)果，其中兩組的腰臀比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但與血脂正常組相比，血脂異常組的BMI、體脂率、腰圍、內(nèi)臟脂肪水平均有顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血脂正常組的肥胖率為29.69%，血脂異常組的肥胖率為56.18%，兩組肥胖率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

2.3 按BMI分組的PCOS患者臨床特征 分析4組的臨床特征，在4組間年齡、抗繆勒管激素、2 h血糖、空腹胰島素、2 h胰島素、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、高密度膽固醇脂蛋白、低密度膽固醇脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、載脂蛋白B/載脂蛋白A1、血脂異常率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其余指標(biāo)4組分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中體重過低組、體重正常組、超重組、肥胖組的血脂異常率分別為22.22%、39.58%、56.41%、60.00%。見表3。

項目血脂正常組(n=127)血脂異常組(n=86)P值BMI(kg/m2) 全部樣本22.33±4.0224.47±4.690.001 ≥24kg/m2[例(%)]29(28.71)40(48.78)0.005體脂率(%) 全部樣本27.38±6.0930.43±5.250.002 ≥28%[例(%)]34(44.74)48(68.57)0.004腰圍(cm) 全部樣本80.73±10.1986.14±10.240.005 ≥85cm[例(%)]19(30.65)80(52.63)0.015臀圍(cm)92.28±6.8396.66±8.150.002腰臀比0.87±0.070.89±0.060.127內(nèi)臟脂肪水平 全部樣本6.24±3.667.97±3.590.006 ≥9[例(%)]19(26.76)28(43.08)0.046

2.4 血脂異常率和各體脂指標(biāo)的曲線擬合與閾值效應(yīng)分析 分析曲線擬合圖，血脂異常率與各體脂指標(biāo)的曲線擬合均呈正相關(guān)的直線，無拐點。再由閾值效應(yīng)分析顯示，BMI、體脂率、腰圍以及臀圍和血脂異常率的直線回歸系數(shù)均>1，且P<0.05，未發(fā)現(xiàn)有拐點，提示BMI、體脂率、腰圍以及臀圍和血脂異常率均呈顯著的正相關(guān)直線關(guān)系。見圖1和表4。

2.5 BMI與血脂異常率的多元logistic回歸分析 多元回歸分析顯示，在未調(diào)整任何指標(biāo)的情況下，超重/肥胖(BMI≥24 kg/m2)患者的血脂異常率比體重正常(BMI<24 kg/m2)患者血脂異常率風(fēng)險升高了1.21倍(OR=2.21, 95%CI=1.20～4.05,P=0.011)。模型Ⅰ調(diào)整了BFI、腰圍、臀圍、腰臀比、內(nèi)臟脂肪水平、肥胖率后，與體重正常的患者相比，超重/肥胖的患者血脂異常的風(fēng)險無顯著升高(OR=1.81, 95%CI=0.40～8.25,P=0.444)。模型Ⅱ調(diào)整了BFI、內(nèi)臟脂肪水平、腰圍、腰臀比、臀圍、空腹血糖、2 h血糖、空腹胰島素、2 h胰島素、糖化血

項目體重過低組BMI<18(n=18)體重正常組18≤BMI<24(n=96)超重組24≤BMI<28(n=39)肥胖組BMI≥28(n=30) P值年齡(歲)24.61±2.7027.11±3.2128.92±3.9028.23±5.33<0.001抗繆勒管激素(ng/mL)12.15±5.0711.88±5.348.26±4.928.15±4.43<0.001促卵泡生成素(IU/L)6.53±1.385.89±1.476.00±1.285.45±1.400.150黃體生成素(IU/L)?9.82(7.88,18.78)9.77(5.92,14.91)7.30(5.20,10.96)6.80(4.22,10.18)0.062雌二醇(pg/mL)?55.57(45.59,61.80)45.26(34.63,58.79)46.78(35.37,65.65)45.47(33.17,55.50)0.291孕酮(ng/mL)?0.26(0.21,0.37)0.23(0.15,0.39)0.19(0.10,0.25)0.23(0.15,0.33)0.099泌乳素(ng/mL)?18.73(14.54,25.14)18.07(12.52,24.42)13.62(10.05,16.97)12.80(11.07,24.71)0.153睪酮(ng/mL)0.33±0.170.38±0.170.39±0.180.42±0.150.500性激素結(jié)合球蛋白(nmol/L)?65.70(59.92,76.30)48.00(29.90,61.90)31.50(20.90,79.77)20.60(16.68,29.88)<0.001游離雄激素指數(shù)?0.20(0.13,0.29)0.16(0.10,0.24)0.12(0.06,0.31)0.08(0.06,0.11)0.002空腹血糖(mmol/L)4.91±0.334.97±0.435.21±0.575.11±0.610.0592h血糖(mmol/L)5.49±1.026.32±1.767.55±1.608.27±2.67<0.001空腹胰島素(μU/mL)?7.95(5.88,8.80)9.90(6.90,11.80)14.90(8.70,20.50)18.50(11.95,25.65)<0.0012h胰島素(μU/mL)?35.00(25.80,61.80)64.35(42.57,99.70)81.20(65.85,118.85)163.00(82.65,225.95)<0.001糖化血紅蛋白(%)5.03±0.215.15±0.325.32±0.395.49±0.44<0.001胰島素抵抗指數(shù)?1.74(1.28,2.10)2.08(1.47,2.65)3.60(2.18,4.77)4.08(2.74,5.32)<0.001三酰甘油(mmol/L)0.77±0.261.20±1.111.51±0.942.14±2.22<0.001總膽固醇(mmol/L)4.49±0.685.09±0.915.33±1.005.20±0.760.013高密度膽固醇脂蛋白(mmol/L)1.38±0.211.40±0.281.35±0.291.22±0.240.026低密度膽固醇脂蛋白(mmol/L)2.23±0.522.73±0.733.14±0.653.00±0.73<0.001載脂蛋白A1(g/L)1.59±0.171.53±0.251.48±0.271.37±0.240.022載脂蛋白B(g/L)0.76±0.130.92±0.231.06±0.211.04±0.21<0.001載脂蛋白B/載脂蛋白A10.48±0.100.63±0.220.74±0.190.78±0.21<0.001血脂異常率[例(%)]4(22.22)38(39.58)22(56.41)18(60.00) 0.021

注：*M(P25,P75)

紅蛋白等指標(biāo)后，與非超重/肥胖的患者相比，超重/肥胖的患者血脂異常的風(fēng)險顯著升高12.35倍 (OR=13.35, 95%CI=1.18～151.11,P=0.036)。見表5。

圖1 PCOS患者血脂異常率與各體脂指標(biāo)的曲線擬合圖

表4 PCOS患者血脂異常率和各體脂指標(biāo)的閾值效應(yīng)分析

表中數(shù)據(jù)：β(95%CI)P值

表5 PCOS患者BMI對血脂異常率的多元logistic回歸分析

注：未調(diào)整模型未調(diào)整任何指標(biāo); 模型Ⅰ 調(diào)整了以下指標(biāo)：體脂率、內(nèi)臟脂肪水平、腰圍、臀圍、腰臀比; 模型Ⅱ 調(diào)整了以下指標(biāo)：體脂率、內(nèi)臟脂肪水平、腰圍、臀圍、腰臀比、空腹血糖、2 h血糖、空腹胰島素、2 h胰島素、糖化血紅蛋白; 表中數(shù)據(jù)：OR(95%CI)P值

3 討論

PCOS是易發(fā)胰島素抵抗、高雄激素血癥、肥胖及血脂異常的內(nèi)分泌及代謝異常疾病，因此相較于正常育齡期婦女，PCOS婦女的整體代謝狀況更差。近年來，臨床上觀察到相當(dāng)一部分非肥胖型PCOS患者血脂紊亂，與正常人血脂異常分布情況不一致。本研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖的PCOS患者的血脂異常率高達(dá)54.61%和60%，值得注意的是，即使是體重正常甚至過低的PCOS患者的血脂異常率也分別有39.58%和22.22%，提示即使BMI正常，PCOS患者同樣有較高的血脂異常風(fēng)險，這與我們臨床上觀察的現(xiàn)象相似。本研究人群的總體血脂異常發(fā)生率為41.01%，比中國西南地區(qū)(52.96%)和香港地區(qū)(53.1%)PCOS婦女稍低[11-12]，遠(yuǎn)低于美國PCOS婦女(70%)[13]，可能與本省飲食習(xí)慣相關(guān)。Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在中國西南部PCOS婦女中，血脂異常率較高的婦女有更高的肥胖率，以及相對欠佳的糖脂代謝特征，其中載脂蛋白B和載脂蛋白B/載脂蛋白A1的比值更高，這幾點與本研究發(fā)現(xiàn)相一致。然而Zhang等的研究僅限于報道在不同PCOS亞型中血脂組成成分的分布，沒有對不同肥胖程度PCOS患者的各血脂指標(biāo)及血脂異常發(fā)生率作進(jìn)一步分析。在動脈粥樣硬化心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)中，低密度脂蛋白膽固醇或總膽固醇升高是此類事件的重要危險因素，降低低密度脂蛋白膽固醇可有效降低ASCVD的發(fā)病和死亡危險[14]，且三酰甘油升高或高密度脂蛋白膽固醇降低也與ASCVD的發(fā)病危險升高有一定關(guān)系[15-17]。在本研究中，相比于非超重/肥胖的患者，超重/肥胖的PCOS患者的三酰甘油、總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇均有不同程度的顯著升高，高密度脂蛋白膽固醇有顯著的降低，提示這類PCOS患者有更高的遠(yuǎn)期ASCVD事件風(fēng)險。

此外，本研究通過曲線擬合及閾值效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，育齡期PCOS婦女的BMI、體脂率、腰圍、臀圍均與血脂異常率呈正相關(guān)直線關(guān)系。在調(diào)整了相關(guān)混雜因素后，相比于BMI<24 kg/m2的患者，BMI≥24 kg/m2的患者患有血脂異常的風(fēng)險提高12.35倍(OR=13.35,P=0.036)。既往還未有相關(guān)研究報道國內(nèi)PCOS患者的BMI與血脂異常率關(guān)系的確切OR值，而Rao等[6]的研究則是發(fā)現(xiàn)在國內(nèi)健康的社區(qū)人群中，在調(diào)整變量后，超重和肥胖的健康人群血脂異常的風(fēng)險比正常體重的人群分別升高了65.1%和71.4%。綜上，超重/肥胖的育齡期PCOS患者有更高的血脂異常風(fēng)險，提示PCOS患者BMI升高可影響血脂代謝，進(jìn)一步加劇血脂異常的情況。已有研究報道，血脂異常的PCOS患者具有更高的BMI，增加了促性腺激素(Gn)的用量，降低了患者的胚胎種植率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率，特別是三酰甘油水平升高，對PCOS患者的體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射結(jié)局有不良影響[18]。Li等[2]的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)8.8%的肥胖型PCOS婦女患有不孕癥。肥胖對輔助生殖治療的妊娠結(jié)局同樣存在不良影響，Provost等[19]的研究報道與正常體重的婦女相比，應(yīng)用 IVF/ICSI 治療的肥胖型PCOS婦女其流產(chǎn)率隨著BMI的增加最高可達(dá)30%，而正常BMI者流產(chǎn)率僅為8.8%。根據(jù)表1及表3的數(shù)據(jù)，隨著BMI的升高和血脂升高，肝臟產(chǎn)生的性激素結(jié)合球蛋白越少，游離的雄激素越高，可加重排卵障礙。血脂代謝異?？梢鹬敬x異常，而后者會加重前者的情況，形成惡性循環(huán)，從而影響PCOS患者的IVF/ICSI結(jié)局，導(dǎo)致流產(chǎn)率增加。通過改善血脂，降低BMI，從而減少游離雄激素，有助于使PCOS患者恢復(fù)排卵。

本研究存在幾個不足之處：(1)本研究為單中心研究，PCOS患者來源單一且樣本較少，需要后期開展多中心大樣本研究進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論；(2)本研究患者來源門診患者，缺乏學(xué)歷、收入及家族史等個人特征信息，因此上述指標(biāo)對血脂異常的影響未納入多元logistic回歸分析中進(jìn)行調(diào)整。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，超重/肥胖的育齡期PCOS患者有更高的血脂異常風(fēng)險，可能導(dǎo)致該人群有更差的妊娠結(jié)局及更高的遠(yuǎn)期心血管事件風(fēng)險。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該從新診就開始關(guān)注有生育意愿或正在積極備孕的育齡期超重/肥胖型PCOS患者，通過臨床醫(yī)師、營養(yǎng)師、健康管理師組成的“三師共管”醫(yī)學(xué)體重管理模式，有效地幫助她們提高依從性，更快減輕體重，改善血脂代謝，降低遠(yuǎn)期心血管事件風(fēng)險，提高妊娠和助孕成功率[20]。