不同時(shí)期硬膜外全程鎮(zhèn)痛對母嬰血清皮質(zhì)醇、內(nèi)皮素-1和一氧化氮的影響*

馬歡歡， 李國琴， 王健， 劉曉歐

遵義市婦幼保健院麻醉科(貴州遵義 563000)

分娩鎮(zhèn)痛的開展從生理上很大程度地減輕了產(chǎn)婦在分娩過程中的產(chǎn)痛，從心理上降低了產(chǎn)后抑郁的發(fā)生[1]；同時(shí)，也促進(jìn)了產(chǎn)婦對二胎的信心，對人口的出生率起了積極的促進(jìn)作用。為了給產(chǎn)婦提供優(yōu)質(zhì)的鎮(zhèn)痛，大量研究已證實(shí)：不同時(shí)期實(shí)施硬膜外全程鎮(zhèn)痛，不影響其產(chǎn)婦分娩方式與新生兒的出生結(jié)局[2]，但對于不同時(shí)期實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛后，產(chǎn)婦的應(yīng)激性變化及胎盤灌注的觀察研究相對甚少——鎮(zhèn)痛后神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)(交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)活性)是否調(diào)控產(chǎn)婦應(yīng)激反應(yīng)，避免過度分泌大量應(yīng)激激素造成的胎盤灌注不足而引起胎兒窘迫以及從胎盤灌注方面考慮選擇鎮(zhèn)痛時(shí)機(jī)的研究鮮為少見。因此，本研究選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)婦在潛伏期與活躍期實(shí)施硬膜外鎮(zhèn)痛，在不同時(shí)間點(diǎn)采集產(chǎn)婦靜脈血測其血清皮質(zhì)醇(COR)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)的含量,探究其機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)及胎盤灌注情況，為產(chǎn)婦選擇分娩鎮(zhèn)痛時(shí)機(jī)提供更加安全可靠的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月至2019年3月在我院陰道分娩的產(chǎn)婦，年齡22～34歲、足月妊娠(38～42周)、單胎的初產(chǎn)婦，ASA分級：Ⅰ～Ⅱ級，頭位妊娠，體質(zhì)指數(shù)(BMI)<27 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：鎮(zhèn)痛藥濫用、服用降壓藥、合并代謝性疾病或妊娠并發(fā)癥者、合并硬膜外穿刺禁忌證者。根據(jù)產(chǎn)婦自愿原則實(shí)施鎮(zhèn)痛，再依據(jù)信封隨機(jī)分配為潛伏期鎮(zhèn)痛組與活躍鎮(zhèn)痛期組，每組100例產(chǎn)婦，共200例產(chǎn)婦，200例新生兒。兩組產(chǎn)婦一般資料組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較

1.2 鎮(zhèn)痛方法 待宮縮規(guī)律后，1 cm≤宮口<3 cm或?qū)m口≥3 cm時(shí)分別測量體溫、心率、血壓、宮縮時(shí)間與次數(shù)、胎心。開放產(chǎn)婦靜脈，然后將其左側(cè)臥位于 L2-3/L3-4椎間隙行硬膜外穿刺，穿刺針穿至硬膜外腔，于硬膜外導(dǎo)管向頭端置留3～4 cm，接上鎮(zhèn)痛泵，固定好導(dǎo)管后，給予2%的利多卡因試驗(yàn)劑量3 mL，確定導(dǎo)管在硬膜外腔與沒有全脊麻，平面控制在T10以下，5 min后注入0.1%羅哌卡因+2 μg/mL芬太尼共10 mL后連接鎮(zhèn)痛泵，設(shè)置持續(xù)流量9 mL/h，追加6 mL/次，鎖定15 min 1次，最大劑量35 mL/h，兩組均直至胎兒娩出關(guān)閉鎮(zhèn)痛泵，產(chǎn)婦離開產(chǎn)房前拔出硬膜外導(dǎo)管。

1.3 血樣采集 分別在產(chǎn)婦實(shí)施鎮(zhèn)痛前(T0)、宮口開全(T1)、胎兒娩出(T2)時(shí)分別抽取產(chǎn)婦靜脈血3 mL，在新生兒分娩出來第一聲啼哭之前用兩把止血鉗夾大約10～15 cm的一段臍帶，使之與新生兒循環(huán)進(jìn)行隔絕，抽取臍動(dòng)脈血5 mL，產(chǎn)婦血液分別行COR、ET-1、NO濃度的檢測，新生兒檢測COR、ET-1、NO及pH值、PaO2、PaCO2。

1.4 檢測方法 采取肝素化的針筒抽取胎兒臍動(dòng)脈血1 mL，并密封后馬上送檢通過血?dú)夥治鰞x進(jìn)行測其pH值、PaO2、PaCO2。

按照時(shí)間點(diǎn)分別采集產(chǎn)婦靜脈血3 mL，新生兒臍動(dòng)脈血4 mL，以10% EDTA-2Na 30 μL和抑肽酶40 μL抗凝，以3 000 r/min 4℃離心10 min，分裝血清樣品，采用酶聯(lián)免疫法檢測ET-1、COR值，用硝酸還原酶法測定NO含量，待血液凝固后取上清液于塑料彈頭試管置-70℃冰箱保存測定COR濃度，貨號：E-EL-0030。用免疫分析法檢測血清ET-1濃度，貨號：E-EL-H0064。用硝酸還原酶法測定NO含量，貨號：E-BC-K0D36，試劑盒均由北京綠澤森生物有限公司提供。

1.5 評分方法 根據(jù)產(chǎn)婦在不同時(shí)間點(diǎn)(T0、T1、T2)時(shí)刻應(yīng)用視覺模擬評分(Visual Analogue Scal,VAS)數(shù)字表，讓產(chǎn)婦對其疼痛進(jìn)行打分、作記錄；在新生兒出生以后由特定助產(chǎn)士對其進(jìn)行Apgar評分即：肌張力(Activity)、脈搏(Pulse)、皺眉動(dòng)作即對刺激的反應(yīng)(Grimace)、外貌(膚色)(Appearance)、呼吸(Respiration)，并作記錄。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用 SPSS 25及GraphPad Prism 8統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦的VAS評分、產(chǎn)程時(shí)長、分娩方式比較 因兩組產(chǎn)婦在待產(chǎn)過程中均有出現(xiàn)羊水糞染或產(chǎn)婦發(fā)熱致胎心過快或過緩、或第一產(chǎn)程過長等因素實(shí)施中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)，潛伏期鎮(zhèn)痛組中轉(zhuǎn)9例，活躍期鎮(zhèn)痛組13例，故剔除出本研究；兩組產(chǎn)婦的納入病例在不同時(shí)刻的VAS 評分、第一、二產(chǎn)程時(shí)長以及分娩方式比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2～3。

表2 兩組產(chǎn)婦分娩方式比較 例(%)

表3 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻的VAS評分及第一、二產(chǎn)程時(shí)長、分娩方式比較

2.2 兩組產(chǎn)婦分娩出新生兒的體重、Apgar評分比較 潛伏期鎮(zhèn)痛組新生兒與活躍期鎮(zhèn)痛組新生兒體重、Apgar評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組新生兒體重、Apgar1min與5min比較

2.3 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻的COR、NO、ET-1水平比較 活躍期鎮(zhèn)痛組產(chǎn)婦在T2時(shí)刻血清COR較潛伏期鎮(zhèn)痛組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；活躍期鎮(zhèn)痛組T2時(shí)刻的NO較潛伏期鎮(zhèn)痛組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5～7。

表5 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻的COR水平比較

表6 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻的ET-1水平比較

表7 兩組產(chǎn)婦在不同時(shí)刻的NO水平比較

2.4 新生兒娩出時(shí)刻的臍動(dòng)脈血清COR、ET-1、NO及動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^ 活躍期鎮(zhèn)痛組新生兒血清COR較潛伏期鎮(zhèn)痛組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表8。

表8 兩組新生兒臍動(dòng)脈血清COR、ET-1、NO及動(dòng)脈血?dú)夥治?/p>

3 討論

分娩時(shí)的劇烈疼痛增強(qiáng)了系統(tǒng)活性，改變了神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)，出現(xiàn)多種應(yīng)激激素的大量釋放，其中血清COR是反映機(jī)體應(yīng)激能力的一個(gè)敏感指標(biāo)[3-4]，可穩(wěn)定生理機(jī)能，在調(diào)節(jié)情緒和健康、免疫細(xì)胞和炎癥、血管和血壓及維護(hù)結(jié)締組織(如骨骼、肌肉和皮膚)等方面具有重要作用，濃度隨應(yīng)激強(qiáng)度的不同而有不同程度的增加。過度的應(yīng)激(血清COR和兒茶酚胺濃度的增加，致機(jī)體的反應(yīng)加快，供氧、耗能增加，影響子宮的收縮與血供)，影響胎盤灌注，增加胎兒缺血、缺氧的概率[5-6]。COR濃度的增加，可能與分娩相關(guān)的生理和情感壓力有關(guān)，根據(jù)本研究的結(jié)果顯示，在兩組產(chǎn)婦一般資料無差異的情況下，T0、T1、T2時(shí)刻的VAS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組產(chǎn)婦在實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛后都能有效減輕疼痛；產(chǎn)婦的COR濃度在T2時(shí)刻潛伏鎮(zhèn)痛期組與活躍期鎮(zhèn)痛組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且活躍期鎮(zhèn)痛組較潛伏期鎮(zhèn)痛組的COR濃度高，但在VAS疼痛評分上沒有體現(xiàn)，可能由于產(chǎn)婦在產(chǎn)程開始與后期的VAS疼痛評分有一定的主觀差異，故在后期(T2)疼痛評分中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在COR濃度上有一定體現(xiàn)，使得產(chǎn)婦在T2時(shí)刻活躍期鎮(zhèn)痛組的產(chǎn)婦的應(yīng)激性變化大，故推論潛伏期鎮(zhèn)痛組的產(chǎn)婦在分娩出新生兒后在生理機(jī)能、情緒，血管、血壓等方面較活躍期鎮(zhèn)痛組穩(wěn)定。而在新生兒的COR測定顯示，活躍期鎮(zhèn)痛組的新生兒COR濃度較潛伏期鎮(zhèn)痛組的高，且與產(chǎn)婦在T2時(shí)刻的濃度有一定相關(guān)性；同時(shí)潛伏期鎮(zhèn)痛組與活躍期鎮(zhèn)痛組的產(chǎn)婦在T1、T2時(shí)刻的COR濃度和VAS疼痛評分均在鎮(zhèn)痛后降低，較T0時(shí)刻低，提示兩組產(chǎn)婦在實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛后，隨著疼痛的減輕，血清COR濃度下降，說明不同時(shí)期分娩鎮(zhèn)痛均能有效調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激變化，且T2時(shí)刻潛伏期鎮(zhèn)痛組的產(chǎn)婦和新生兒的應(yīng)激變化較活躍期鎮(zhèn)痛組的產(chǎn)婦和新生兒小。

胎盤是母親和胎兒之間的紐帶，在妊娠中起著重要的作用，參與合成和分泌各種激素，提供母親與胎兒間的免疫屏障。異常的胎盤功能會(huì)導(dǎo)致圍產(chǎn)期胎兒的不良結(jié)局。包括有缺陷的滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤、免疫功能的異常、激素的失調(diào)及胎盤血流灌注等都與胎兒生長發(fā)育異常有關(guān)[7]。關(guān)于子宮胎盤血流灌注的調(diào)節(jié)因素可能與腎上腺素受體興奮劑和血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素(endothelin，ET)、NO等有關(guān)[8]。ET-1是目前已知最有效的收縮血管的多肽，主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，參與胎盤血管收縮和分布在整個(gè)胎盤內(nèi)皮細(xì)胞，在胎盤的關(guān)鍵作用是調(diào)節(jié)子宮胎盤循環(huán)，維持胎兒-胎盤的循環(huán)阻力，保證胎兒的營養(yǎng)及氧氣的供應(yīng)，與子宮功能障礙有關(guān)；NO是內(nèi)皮衍生舒張因子，是一種有效的血管擴(kuò)張劑，通過cGMP依賴性機(jī)制使血管舒張，在妊娠期通過滋養(yǎng)層細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮浸潤，間質(zhì)滋養(yǎng)層細(xì)胞在子宮壁侵入母體螺旋動(dòng)脈，產(chǎn)生NO，作用于子宮動(dòng)脈壁增加子宮血流量形成低阻力、高容量的胎盤循環(huán)[9-11]。通過對潛伏期鎮(zhèn)痛組與活躍期鎮(zhèn)痛組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后，兩組在T0、T1、T2時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的ET-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組鎮(zhèn)痛后ET-1在調(diào)節(jié)胎盤循環(huán)、對胎兒-胎盤的循環(huán)阻力上無明顯差別，而潛伏期鎮(zhèn)痛組在分娩出新生兒后(T2)NO水平較活躍期鎮(zhèn)痛組高，推斷兩組在ET-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、對胎盤有一定阻力情況下，潛伏期鎮(zhèn)痛組產(chǎn)生的NO在胎盤循環(huán)容量上較活躍期鎮(zhèn)痛組的高，及增加的子宮血流量較活躍期鎮(zhèn)痛組多。內(nèi)皮源性舒張因子NO以及內(nèi)皮源性收縮因子ET，是主要的一對血管活性物質(zhì)[12]。NO和ET在胎盤血管床中調(diào)節(jié)彼此的合成與釋放，ET促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成，NO又對ET引發(fā)的血管收縮反應(yīng)發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，抑制ET釋放，這一對血管活性物質(zhì)的平衡對于維持胎盤正常血管張力起主要作用[13]。通過潛伏期鎮(zhèn)痛組與活躍期鎮(zhèn)痛組的產(chǎn)婦與娩出的新生兒的血清COR、ET-1及NO水平及Apgar評分分析，ET-1與NO這對活性物質(zhì)在這兩組中仍處于一種平衡狀態(tài)，兩組在鎮(zhèn)痛后ET-1與NO這對平衡物質(zhì)都調(diào)節(jié)著胎盤的正常血管張力。

關(guān)于新生兒的評估，單一的Apgar評分存在局限性，并且容易受到醫(yī)師主觀判斷因素的影響，進(jìn)而造成漏診、誤診。臍動(dòng)脈血是臍靜脈血在胎兒體內(nèi)循環(huán)代謝后流出的血，是判定胎兒氧合情況和酸堿程度的直接指標(biāo)，能作為新生兒窒息的診斷[14]。而臍動(dòng)脈血參數(shù)中的pH值可準(zhǔn)確反映胎兒體內(nèi)的缺氧和酸中毒情況[15]。相關(guān)文獻(xiàn)表明[16]：臍動(dòng)脈血pH值與新生兒1 min內(nèi)Apgar評分呈正相關(guān)，Apgar評分隨著臍動(dòng)脈血pH值降低而降低，酸中毒的發(fā)生率也相應(yīng)增加，臍動(dòng)脈血pH值的敏感度和特異度是顯著高于Apgar評分的。在待產(chǎn)過程中分娩痛和焦慮情緒可引起產(chǎn)婦心跳加速、血壓升高、心肌氧耗增加，應(yīng)激變化的增大有可能導(dǎo)致胎盤血流減少發(fā)生胎兒低氧血癥和酸中毒。兩組產(chǎn)婦全程鎮(zhèn)痛后對新生兒臍動(dòng)脈血行血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，兩組新生兒臍動(dòng)脈血pH值、Pa02、PaCO2之間比較都差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合兩組新生兒的Apgar評分與以上的討論推測：不同時(shí)期的全程分娩鎮(zhèn)痛在有效調(diào)節(jié)產(chǎn)婦應(yīng)激變化的情況下，胎盤血流的變化對分娩出的新生兒的結(jié)局均沒有影響。

綜上所述，通過兩組在不同時(shí)期實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛，均能有效減輕產(chǎn)婦產(chǎn)痛，調(diào)節(jié)疼痛產(chǎn)生的過度應(yīng)激性反應(yīng)，ET-1與NO這對活性物質(zhì)平衡穩(wěn)定著胎盤血流，且潛伏期鎮(zhèn)痛組較活躍期鎮(zhèn)痛對胎盤血流灌注更佳。