經(jīng)鼻無創(chuàng)高頻振蕩通氣與持續(xù)氣道正壓通氣在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征初始治療中的效果比較*

劉穎， 聶川， 顏慧恒， 黃曉睿， 高薇薇

廣東省婦幼保健院新生兒科(廣東廣州 511440)

近年來，隨著我國二孩政策的實施，高危產(chǎn)婦增加，早產(chǎn)的發(fā)生率較前增加。由于診療技術(shù)及護理水平提高，早產(chǎn)兒的存活率上升，但各種早產(chǎn)相關(guān)的并發(fā)癥及后遺癥也不斷增多。新生兒支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是影響早產(chǎn)兒死亡及遠期生存質(zhì)量的重要并發(fā)癥[1]，而有創(chuàng)通氣導(dǎo)致的呼吸機相關(guān)性肺損傷是引起B(yǎng)PD發(fā)病的重要原因之一[2]。為了減少呼吸機相關(guān)性肺損傷，多種無創(chuàng)通氣模式在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其中經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)是在新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit，NICU)中應(yīng)用時間最長、最經(jīng)典的一種無創(chuàng)通氣方式[3]，但在極低出生體重兒，尤其是超低出生體重兒中，肺部疾病較重時，它難以有效改善二氧化碳潴留，33%～83%的中重度呼吸衰竭仍需有創(chuàng)呼吸機輔助通氣[4]。近年來，一種較新的無創(chuàng)通氣模式——無創(chuàng)高頻振蕩通氣(nasal high requency oscillatory ventilation, nHFOV)逐漸應(yīng)用于臨床。2015年，F(xiàn)ischer等[5]對歐洲五國(奧地利、瑞士、德國、荷蘭、瑞典)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)nHFOV在NICU使用率已達17%。目前國內(nèi)相關(guān)的臨床研究主要是其作為拔管后的呼吸支持方式[6]，作為初始治療的相關(guān)研究仍較少，本研究將其應(yīng)用于RDS早產(chǎn)兒的初始治療，并與經(jīng)典的nCPAP模式比較，進一步了解其臨床效果，為其在臨床廣泛應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5—12月在本院出生并入住NICU診斷為新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)的早產(chǎn)兒為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡28～34周；(2)符合《實用新生兒學(xué)》第4版RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：臨床上有呼吸困難相關(guān)癥狀，且呼吸困難進行性加重，胸部X線提示RDSⅠ～Ⅲ級；(3)征得父母同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需要氣管插管入室的RDS；(2)多發(fā)先天畸形或復(fù)雜型先天性心臟病；(3)B族鏈球菌感染，敗血癥，氣胸，肺出血；(4)需要長時間心肺復(fù)蘇。最終有86例RDS早產(chǎn)兒納入本研究，按照隨機信封法進行隨機分組，其中nHFOV組44例，nCPAP組42例。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式、出生窒息、產(chǎn)前是否使用激素促胎肺成熟以及孕母圍產(chǎn)期疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究系前瞻性隨機對照研究，并獲廣東省婦幼保健院倫理委員會審批(審批號 20151045)。

表1 兩組患兒臨床資料比較 例(%)

注：*Fisher 精確概率法

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 所有研究對象由隨機信封法進行分組，并收集所有入組患兒的臨床資料，包括：出生胎齡、出生體重、性別、分娩方式、Apgar評分、母親孕期是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、產(chǎn)前是否使用激素。

1.2.2 無創(chuàng)通氣設(shè)備及參數(shù)設(shè)定[8-9]nCPAP應(yīng)用英國EME公司所生產(chǎn)的Infant Flow System；起始參數(shù)設(shè)定為：壓力6 cmH2O(允許范圍：4～8 cmH2O)，吸入氧濃度(fractional inspired oxygen，F(xiàn)iO2)0.21～0.40。nHFOV應(yīng)用瑞士ACUTRONIC醫(yī)療集團所生產(chǎn)的新生兒嬰幼兒呼吸機(型號為FABIAN HFO)，鼻塞使用的是Medin無創(chuàng)通氣鼻塞；起始參數(shù)設(shè)定為：平均氣道壓(mean airway pressure，MAP)8 cmH2O(允許范圍：6～12 cmH2O)，頻率8 Hz(允許范圍:6～12 Hz)，F(xiàn)iO20.21～0.40，振幅根據(jù)患兒胸廓振動幅度調(diào)節(jié)。目標(biāo)血氧飽和度(oxygen saturation by pulse oximetry，SpO2)88%～93%。

1.2.3 肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)使用 當(dāng)患兒無創(chuàng)輔助通氣失敗需氣管插管時，經(jīng)氣道給予PS 200 mg/kg(固爾蘇，凱西制藥，意大利)。

1.2.4 咖啡因使用 所有患兒均予以咖啡因(枸櫞酸咖啡因注射液，凱西制藥，意大利)，首劑負荷量為20 mg/kg，維持量為5～10 mg/(kg·d)。

1.2.5 無創(chuàng)通氣失敗指征 (1)嚴(yán)重呼吸性酸中毒[二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>60 mmHg，pH<7.20]，嚴(yán)重呼吸暫停和心動過緩(每小時反復(fù)呼吸暫停>3次并且心率<100次/min或者只出現(xiàn)>1次但需要復(fù)蘇囊面罩加壓給氧才能恢復(fù))；(2)嚴(yán)重低氧血癥[FiO2>0.40，氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)<50 mmHg]；(3)嚴(yán)重呼吸窘迫、肺出血；(4)需要胸外心臟按壓及氣管插管的心肺復(fù)蘇；(5)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)進展期。

1.2.6 撤除無創(chuàng)通氣指征 (1)無或極少有呼吸窘迫表現(xiàn)；(2)nHFOV模式的MAP<6 cmH2O或nCPAP模式的壓力<4 cmH2O；(3)FiO2低于0.25即可達到目標(biāo)SpO2。

1.2.7 BPD定義及分度 根據(jù)出生胎齡在生后不同時間評估BPD嚴(yán)重程度。如胎齡<32周，在校正胎齡36周或出院時進行評估；如胎齡≥32周，在生后56 d或出院時評估。(1)輕度：未用氧；(2)中度：FiO2<0.30；(3)重度：FiO2≥0.30或需機械通氣。

1.2.8 相關(guān)定義 (1)NEC≥Ⅱ期：參照改良Bell診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)。(2)顱內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)≥Ⅱ度：按照Papile分度法，Ⅰ度：單純室管膜下生發(fā)基質(zhì)出血伴極少量腦室內(nèi)出血；Ⅱ度：出血進入腦室內(nèi)；Ⅲ度：腦室內(nèi)出血伴腦室擴大；Ⅳ度：腦室擴大伴有腦室旁白質(zhì)損傷或出血性梗死。

1.2.9 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)：初始治療失敗率(7 d內(nèi)氣管插管率)；次要指標(biāo)：總通氣時間、無創(chuàng)通氣時間、病死率、入組后6 h血氣分析PaCO2及PaO2變化，住院時間，BPD、NEC、ROP、IVH、消化道穿孔、氣胸/氣漏及鼻損傷發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組初始治療失敗率、總通氣時間及BPD發(fā)生率比較 nHFOV組初始治療失敗率(即7 d內(nèi)氣管插管率)、總通氣時間及BPD發(fā)生率均明顯低于nCPAP組，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中，nHFOV組輕度BPD發(fā)生率較nCPAP組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組中重度BPD發(fā)生率則差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，見表2。

2.2 兩組病死率、無創(chuàng)通氣時間、氣漏/氣胸、消化道穿孔、NEC、ROP、IVH及鼻損傷發(fā)生率比較 兩組患兒病死率、無創(chuàng)通氣時間、氣漏/氣胸、消化道穿孔、NEC、ROP、IVH及鼻損傷發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組血氣分析結(jié)果比較 入組時，兩組患兒血氣分析PaCO2及PaO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過兩種無創(chuàng)輔助通氣治療6 h后，兩組患兒血氣分析中PaCO2均有降低，nHFOV組患兒PaCO2降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)過無創(chuàng)輔助通氣治療6 h后，兩組患兒血氣分析中PaO2均有升高，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。見表2。

3 討論

RDS是導(dǎo)致入住NICU早產(chǎn)兒死亡的常見疾病之一，呼吸機輔助通氣及PS的應(yīng)用是治療RDS的有效措施，能大大降低早產(chǎn)兒的病死率。但機械輔助通氣容易出現(xiàn)氣道損傷、呼吸機相關(guān)性肺炎、BPD等多種并發(fā)癥。近十年來，大量的研究表明[10-11]，早產(chǎn)兒生后盡早使用nCPAP可以有效降低氣管插管率，減少有創(chuàng)通氣時間及PS使用。同樣，2016版的歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南[12]中指出，無創(chuàng)呼吸支持是存在呼吸問題早產(chǎn)兒的最佳呼吸支持方式，早期nCPAP是最常使用的無創(chuàng)呼吸支持方式，生后早期使用nCPAP比常規(guī)氣管插管或預(yù)防性PS使用更能避免肺損傷。但是在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)，對于極低特別是超低出生體重的早產(chǎn)兒而言，由于自主呼吸不規(guī)律，肺部發(fā)育極不成熟等原因，nCPAP仍不能有效改善其通氣情況，不能有效降低早產(chǎn)兒病死率及BPD發(fā)生率。因此，近年來，一種新的無創(chuàng)通氣模式——nHFOV逐漸在臨床推廣。nHFOV是呼吸機通過鼻塞或鼻導(dǎo)管將高頻率的氣流直接噴入氣道，持續(xù)存在的氣道壓可起到機械性支氣管擴張作用，防止細支氣管的氣道閉陷，增大功能殘氣量，改善通氣/血流比值，可迅速改善氧合及清除二氧化碳，減少無創(chuàng)通氣失敗的風(fēng)險；并且高頻模式可維持呼氣末肺容量位于正常水平，避免了肺泡的反復(fù)啟閉，可有效減少壓力傷及容量傷，減少BPD等疾病的發(fā)生[13]。

表2 兩組患兒主要及次要觀察指標(biāo)比較

注：*Fisher精確概率法

1998年，van der Hoeven等[14]首次報道將nHFOV用于新生兒，發(fā)現(xiàn)nHFOV能更有效地降低動脈血PaCO2，改善酸中毒，減少再次插管的概率。2008年，Colaizy等[15]給14例RDS好轉(zhuǎn)階段的早產(chǎn)兒使用nHFOV治療2 h，血PaCO2顯著降低，酸中毒隨之改善。Mukerji等[16]在2010年的一項回顧性研究表明，使用nHFOV治療6 h后，早產(chǎn)患兒呼吸暫停減少，F(xiàn)iO2降低，血PaCO2降低。并且近年來，國內(nèi)[17]及本院[18]也有nHFOV應(yīng)用于新生兒作為拔管后無創(chuàng)呼吸支持或者其他無創(chuàng)通氣失敗后的替代治療的臨床研究報道，均發(fā)現(xiàn)nHFOV是一種新型有效的無創(chuàng)通氣模式。Zhu等[19]2017年的一項針對極低出生體重兒的研究結(jié)果顯示，nHFOV作為RDS初始治療手段，與nCPAP比較，nHFOV治療組7 d內(nèi)需改為有創(chuàng)通氣率更低(24.3%vs56.4%，P<0.01)，但病死率、BPD發(fā)生率等無明顯差異。本研究結(jié)果顯示，使用nHFOV作為RDS早產(chǎn)兒的初始治療，初始治療失敗率同樣明顯低于nCPAP組，并且觀察到它能迅速改善患兒酸中毒情況，提高血PaO2，降低血PaCO2，并且清除二氧化碳能力較nCPAP更強，提示nHFOV可以作為有效的治療早產(chǎn)兒RDS的初始通氣方式。

以往以羊為研究對象的動物實驗發(fā)現(xiàn)[20]，nHFOV組羊能以較低FiO2維持良好的氧合和氣體交換，并且肺泡組織結(jié)構(gòu)和功能更完善，推斷早期使用nHFOV可能有助于肺組織發(fā)育，降低BPD發(fā)生率。而本研究結(jié)果也顯示，nHFOV組患兒總通氣時間縮短，BPD發(fā)病率明顯低于nCPAP組，提示nHFOV是一種具有肺保護作用的通氣方式，與以往研究一致。但由于此次研究中初始治療失敗需要改為有創(chuàng)通氣患兒樣本量小，無法進行兩組有創(chuàng)通氣時間比較。此外，nHFOV組NEC、IVH、ROP、消化道穿孔、鼻損傷、氣漏等的發(fā)生率和nCPAP組比較無明顯差異，與楊玉蘭等[21]的文章結(jié)果一致，由此可見，nHFOV具有良好的安全性。

綜上所述，與nCPAP相比，nHFOV作為RDS的初始治療手段，具有初始治療失敗率更低，能更有效地清除二氧化碳，總通氣時間更短，BPD發(fā)生率更低等臨床特點。因此，nHFOV可能是一種安全有效的新型無創(chuàng)通氣模式。但是本研究尚有不足，納入的樣本量較小，且缺乏胎齡28周以下早產(chǎn)兒的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，我們下一步將進行更大樣本量涉及更小胎齡的前瞻性隨機對照臨床研究，以期獲得更加完善的結(jié)果，為nHFOV在臨床廣泛推廣提供依據(jù)。