日光性角化病的發(fā)病機制及進展

項蒙蒙，梁俊，徐金華

復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040

日光性角化病（actinic keratosis，AK）常見于65 歲以上的老年群體中，其發(fā)病與年齡密切相關，因此又被稱為老年性角化，是老年群體中的最常見的皮膚病之一。在50歲以上的高加索人種中，AK 的發(fā)病率可以高達45%，由于地區(qū)之間存在差異，目前的流行病學研究中，發(fā)病率為1.4%～59.2%均有報道[1]。該病是一種常見的表皮內癌前病變，紫外線長期暴露是其主要的致病因素，其病理特征為皮損處存在多樣異型性的角質形成細胞[2]。皮損的特征性表現為:長期日光暴露區(qū)域的彌漫性潮紅，同時伴有角化過度或覆蓋鱗屑的斑塊，表面粗糙如砂紙狀，多分布在面、耳、手臂和手背側、頭皮等日光暴露較多部位。其中手背和前臂處的皮損可表現為過度角化型或者疣狀[3]。

在AK 發(fā)病的過程中，紫外線的暴露被認為是其最主要的致病因素之一，此外已被證實的與AK 發(fā)病相關的因素還包括老年、男性、發(fā)病部位（如頭面頸部）、地理位置（如赤道周圍地區(qū)、熱帶、亞熱帶）、皮膚色素沉著狀態(tài)、病毒感染（如人乳頭瘤病毒）和免疫抑制狀態(tài)（如移植后）、電離輻射狀態(tài)、基因傾向（如著色性干皮病、白化病等）和是否有皮膚腫瘤病史等[4-5]。本文將著重更新和討論AK 的發(fā)病機制以及相關主要研究進展。

1 p53 基因突變

p53 基因的突變被認為是AK發(fā)病的一個重要環(huán)節(jié)。p53基因主要在調節(jié)細胞周期以及DNA 的損傷修復中發(fā)揮作用，其突變會導致宿主基因的不穩(wěn)定性，使后續(xù)的多種基因累計突變的可能性增高，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期事件。在p53-/-的小鼠中，紫外線暴露后發(fā)展為AK 以及皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）的概率明顯增高[6]；從AK 進展至皮膚角質形成細胞腫瘤，p53 的在核內的表達也逐漸增高，均提示p53 的基因突變與AK 皮損的形成以及進展有著密切的聯(lián)系[7]。

AK中異常激活的血管內皮生長因子受體和酪氨酸激酶Fyn 通過原癌基因c-Jun 依賴途徑可以下調p53 的mRNA 與蛋白水平[8-9]；該通路同時可以促使腫瘤抑制基因Notch1 的表達下降，影響其對Wnt 以及Shh 等腫瘤形成相關通路的抑制作用，從而啟動后續(xù)相關致瘤分子的激活[10]。此外，p53 還與細胞衰老凋亡密切相關，其突變會影響細胞凋亡與生存平衡，導致癌變細胞的過度增殖；p53 參與表皮間充質轉換、調節(jié)細胞與胞外基質相互作用以及激活受體酪氨酸激酶相關通路，通過多項途徑調控AK 的發(fā)生發(fā)展過程。

2 免疫異常

AK 中的炎癥反應主要通過花生四烯酸途徑來調控，通過產生一系列促炎因子、活化肥大細胞和誘導巨噬細胞遷移，從而導致脂質過氧化，皮損處的T 淋巴細胞和朗格漢斯細胞聚集，以及凋亡受體Fas 和FasL 的表達減少。炎癥反應不僅在AK 的發(fā)病中起了重要作用，同時也是AK 向轉移性cSCC 發(fā)展過程中的一個重要環(huán)節(jié)。AK 抗炎治療有效也說明了炎癥在其發(fā)病過程中確實有一定的作用[11]。

通過分析多個公開發(fā)表的AK 與cSCC 的RNA 測序數據集表明，從AK 進展至cSCC，體細胞突變的頻率增高，自身免疫能夠有效識別腫瘤抗原的能力降低，T 細胞識別受體識別MHC-I 結合的腫瘤抗原的能力下降，同時由于腫瘤中一些能夠誘導免疫反應的腫瘤抗原在cSCC中未能有效地表達，進一步使得機體免疫識別的能力下降[12]。

免疫監(jiān)視功能受損和清除可疑異型細胞能力下降也是AK 發(fā)病免疫機制的一部分。紫外線照射后使得一系列可溶性的免疫抑制因子，如IL-4、IL-10、TNF- 和PGE2，以及血小板活化因子和活性氧自由基等產生增多，反式尿刊酸轉變?yōu)榫哂忻庖咭种谱饔玫捻樖侥蚩?，Toll 樣受體3 和4被活化，這些改變促使以朗格漢斯細胞細胞為主的抗原提呈細胞的形態(tài)學發(fā)生改變和功能受損，表面MHC-II 類分子、CD40、CD80 和CD86 的表達減少，免疫監(jiān)視能力下降，因而腫瘤細胞得以進一步發(fā)生發(fā)展[13-14]。在長期使用免疫抑制劑的患者中，易出現表皮細胞異型性，發(fā)生AK，以及AK 進展為皮膚腫瘤的比率均較高。在接受實體器官移植的患者中，非黑色素型表皮腫瘤是最常見的腫瘤。澳大利亞的1 項研究調查了495 例腎移植或肝移植術后的患者，其平均年齡為54 歲，平均使用免疫抑制劑的時間為8.9年，其中AK 的發(fā)病率為80%，其中30%的患者有超過5處以上的皮損[15]。免疫受損患者中AK 的發(fā)病率明顯高于免疫功能正常的患者，這也提示免疫異常在AK 發(fā)病中的重要作用。

3 氧化應激

由于過量的紫外線照射，從而導致過氧化物蓄積以及脂質過氧化，使得基因組和線粒體的DNA 受損。通過免疫組化的方式比較氧化應激相關指標在AK、cSCC 皮損處以及正常組織中的表達差異，發(fā)現AK 以及cSCC 中DNA、蛋白質和脂質的氧化應激水平均明顯高于正常組織[16]。脂質的過氧化會導致，-不飽和醛類物質的生產，例如丙二醛，這些物質具有顯著的致癌致突變作用。體外培養(yǎng)的表皮角質細胞以及正常皮膚組織，當給予大量紫外線照射后，也會導致丙二醛、雙氫賴氨酸的生成以及特異性表位的形成[17]。氧化應激可通過一系列信號轉導通路的改變，使得細胞膜酪氨酸激酶磷酸化，表皮生長因子、Ras 和RAF 的激活，活化NF-kB 通路，釋放一系列炎癥因子(IL-1、TNF和IL-6 等），進一步促使細胞異型化乃至腫瘤的形成[18]。

4 其他因素

目前也發(fā)現長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，LncRNA）在表皮細胞異型化中發(fā)揮重要作用。在紫外線UVA 與UVB 作用下，表皮細胞的LncRNA 表達譜發(fā)生變化，已有數個LncRNA 被證實與表皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[19]。LncRNA PICSAR 可以通過下調DUSP6 的表達，提高ERK1/2 的活性，從而促進腫瘤細胞增殖[20]。并且PICSAR 還能夠通過下調2 1 和5 1，抑制腫瘤細胞黏附和促進腫瘤細胞侵襲[21]。此外，受 p53 調控的 LncRNA LINC00346，通過影響STAT3 的表達和活性而上調一系列基質金屬蛋白酶，最終提高腫瘤細胞的侵襲能力[22]。

同時，基質/間質的相關因素如皮膚成纖維細胞的衰老、腫瘤相關成纖維細胞的產生以及其誘發(fā)的相關炎癥反應可以促使表皮細胞的局部癌變[23]。Notch 信號通路的關鍵效應分子CSL的下調或者沉默會導致皮膚成纖維細胞衰老[24]。小鼠間質CSL 基因的缺失會導致其皮膚出現皮膚成纖維細胞的衰老和炎癥細胞浸潤等類似局部癌化的表現[25]。CSL還能夠與p53 基因發(fā)生交互作用，下調p53 基因的表達與活性，使得腫瘤相關成纖維細胞基因抑制狀態(tài)解除，表達增加，腫瘤細胞易發(fā)生增殖和轉移。

5 小結

綜上所述，AK 的發(fā)病與多個組織、細胞和分子層面的因素相關，這其中p53 基因突變、免疫相關因素以及異常的氧化應激是目前研究所發(fā)現的主要致病環(huán)節(jié)。除此之外，新型調控因素例如長鏈非編碼RNA和皮膚及腫瘤成纖維細胞的致病作用也進一步得到關注，今后仍需更多的機制研究，探索AK 發(fā)病過程以及明確各項致病因素之間的相互作用與聯(lián)系，從而更好地指導治療方式和靶點的選擇。