血管衰老在阿爾茨海默病中的作用

黃瑩,王蓉

1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院血管外科，北京100053；2．首都醫(yī)科大學中心實驗室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所，神經(jīng)變性病教育部重點實驗室，北京100053

衰老（Aging）是伴隨增齡而緩慢出現(xiàn)、以生物個體生理功能的衰退為特征的生物學過程[1]。血管作為多種器官組成的重要成分，血管衰老（Vascular Aging）聯(lián)系著人體各器官系統(tǒng)的衰老與疾病，是老年人多種慢病的主要發(fā)病機制之一；同時，老年人慢病又加速了血管衰老的進程[2]。血管衰老和阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）都是在衰老過程中發(fā)生的退行性改變，近年來，人們發(fā)現(xiàn)血管衰老與認知障礙特別是阿爾茨海默病有著密不可分的關(guān)系，它們的發(fā)生發(fā)展有著很多的共同通路，血管功能障礙很可能是前驅(qū)AD 的一個突出和早期特征。本文就血管衰老在AD 中的作用機制進行綜述。

1 阿爾茨海默病

AD 是一種起病隱匿漸進性加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認知功能的進行性下降，我國65歲以上人群AD 患病率為3.21%[3]，在全世界范圍內(nèi)已成為第五大死因[4]。AD 發(fā)病機制尚未完全闡明，其主要病理改變是淀粉樣蛋白(amyloid -protein,Aβ) 沉積形成老年斑（senile plaques,SPs）和過度磷酸化的Tau 蛋白所致的神經(jīng)纖維纏結(jié)( neurofibrillary tangles,NFTs) 形成。此外，氧化應激、炎癥反應和胰島素信號傳導通路障礙等都被認為與AD 的發(fā)生有關(guān)[5]。治療中晚期AD 的一線藥膽堿酯酶抑制劑（包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲等）和興奮性氨基酸受體拮抗劑（鹽酸美金剛），以臨床上改善認知功能為主，并不能阻斷AD 的進展[6]。而基于其病理改變的治療，包括抑制Aβ 蛋白合成和聚集、抗Aβ 抗體以及抑制Tau 蛋白磷酸化、抑制Tau蛋白聚集和加快Tau 蛋白清除等藥物，大多數(shù)處在臨床研究或臨床前研究階段，尚無確切臨床療效的藥物產(chǎn)生[7]。

2 血管衰老

隨著年齡增加，血管的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生顯著改變，包括大動脈的管腔擴張與管壁增厚，大、中動脈內(nèi)膜及中層鈣化，小動脈粥樣硬化，毛細血管數(shù)量減少；內(nèi)皮細胞扁平、平滑肌細胞肥大和細胞凋亡增加等[8]。血管衰老增加高血壓和動脈粥樣硬化的易感性。

血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的衰老共同參與了血管衰老的過程，其受基因和環(huán)境共同作用。兩種細胞在體內(nèi)可能經(jīng)歷復制型衰老和誘導型衰老。前者可能是由血管的損傷和修復引起的細胞分裂所致；而后者可能與血液中有害組分的積累相關(guān)。此外，其前體細胞—內(nèi)皮祖細胞和平滑肌祖細胞可能參與損傷和衰老細胞的更迭；如果祖細胞枯竭，而內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞自我更新能力降低，也有可能導致血管的衰老[9]。

在血管衰老的生物標記物方面，端粒作為與衰老密切相關(guān)的標記物，其縮短被認為是復制型細胞衰老的標志[10]。一氧化氮（NO）能通過刺激端粒酶活性、上調(diào)SIRT1表達等機制來對抗氧化應激引起的內(nèi)皮細胞衰老。老年人一氧化氮合酶表達降低，導致NO 減少進而抑制內(nèi)皮祖細胞和內(nèi)皮細胞功能[11]。氧化應激在血管衰老中也起到重要作用，超氧化歧化酶、過氧化氫酶等指示氧化應激反應的酶或產(chǎn)物水平的改變也可以一定程度反應血管及血管相關(guān)細胞衰老的程度[12]。

3 血管衰老影響阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的可能機制

3.1 血管內(nèi)皮及平滑肌功能障礙 越來越多的證據(jù)表明血管內(nèi)皮功能障礙在阿爾茨海默病的發(fā)病機制中的作用。隨年齡的增長，活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生增加，而抗氧化蛋白減少，引起氧化損傷產(chǎn)物的堆積[12]，導致內(nèi)皮功能障礙。衰老的內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）生成能力的下降，增加了腦組織淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein,APP）和A 的水平，促進了小膠質(zhì)細胞的激活，加重了淀粉樣蛋白誘導的認知功能損害[13]。

衰老導致血管平滑肌細胞功能失衡、循環(huán)中胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平降低，使腦血流的動態(tài)自我調(diào)節(jié)能力（autoregulation of cerebral blood flow）下降，腦微循環(huán)更容易受到高搏動力的影響，進而引發(fā)腦微環(huán)境的紊亂--包括血腦屏障破壞加劇、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性、毛細血管結(jié)構(gòu)損傷和毛細血管稀疏以及腦出血傾向增強[14]，從而促進AD 發(fā)生發(fā)展。

3.2 動脈僵硬（Arterial stiffness） 動脈僵硬是血管老化后果之一,是指動脈僵硬度增加，順應性降低，其病理生理機制主要是動脈中層彈性蛋白分解、膠原增加引起外膜與中膜增生，病變在血管壁周圍發(fā)生，它與動脈粥樣硬化有所不同[8]。MP Pase 等通過測量非癡呆人群的頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度（fpPWV）來評價主動脈僵硬程度，并隨訪發(fā)生輕度認知障礙和癡呆的10年風險，發(fā)現(xiàn)主動脈僵硬度是輕度認知障礙事件的獨立預測因子[15]。并且在健康成人中，動脈僵硬程度較高者的腦灰質(zhì)和白質(zhì)的完整性較低，而這樣的腦實質(zhì)病變在AD 患者中非常常見[16]。動脈僵硬導致認知障礙的機制尚不明確，很可能是由于動脈僵硬導致的血管順應性降低，降低了腦血流量、加劇A的沉積而對大腦產(chǎn)生深遠的影響[17,18]。

3.3 動脈粥樣硬化（Atherosclerosis） 動脈粥樣硬化是以動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成為主要特征的慢性病理性損害[9]，是血管衰老的主要病理基礎，其發(fā)生與血管平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞的DNA 損傷、老化也有密不可分的聯(lián)系[19,20]。AD 患者顱內(nèi)Willis 環(huán)的節(jié)段性動脈粥樣硬化病變比年齡匹配的對照個體更嚴重[21]，顱內(nèi)動脈粥樣硬化與AD 之間的聯(lián)系在更大的隊列中得到了驗證，并且似乎比其他神經(jīng)退行性疾病對AD 更特異[22]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化導致顱內(nèi)的低灌注和缺氧，促進A 的產(chǎn)生和清除障礙，而A 的產(chǎn)生又會通過炎癥反應促進動脈粥樣硬化病變的形成、血管氧化應激和內(nèi)皮功能障礙。

3.4 血壓改變 血管衰老導致動脈硬化，動脈硬化與高血壓又相互作用，動脈硬化引起的動脈彈性下降，是收縮壓升高的原因之一，另一方面高血壓引起動脈壁損傷，可導致動脈硬化發(fā)生。強有力的證據(jù)支持中年高血壓（高血壓發(fā)病年齡在45-64 歲）會惡化老年時期的認知障礙，但老年高血壓（高血壓發(fā)病年齡在65歲及以上）對認知障礙的影響不確切[23]。動物實驗表明，老年高血壓不增加與早發(fā)型AD 相關(guān)的標記物，如APP 和β、γ分泌酶或基因表達；但老年高血壓小鼠的海馬組織中表達更多的APP 結(jié)合蛋白，后者是晚發(fā)型AD 的標記物，提示老年高血壓有可能參與了晚發(fā)型AD 的發(fā)病過程[24]。

此外，脈壓（pulse pressure,PP）增大是大動脈彈性下降、僵硬度增加的結(jié)果，血管老化的臨床標志之一[8]。D.A.Nation 等回顧性分析了877 名非癡呆病例的腦脊液P-tau 和Aβ 水平與血壓的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)P-tau 水平與脈壓成正相關(guān)，隨訪發(fā)現(xiàn)較高脈壓基線水平的老年人更快地進展為癡呆，提示脈壓增大加速了癡呆的進展[25]。

3.5 腦淀粉樣血管病變(Cerebral amyloid angiopathy,CAA) 淀粉樣蛋白沉積到腦動脈和毛細血管壁，引起所謂的腦淀粉樣血管病變。CAA 發(fā)生在85%～95%的AD 患者中,CAA 開始于動脈外膜和基質(zhì)中的Aβ沉積，以及毛細血管基底膜中的Aβ 沉積，這可能是由于Aβ 表達過度和清除受損所致。表達載脂蛋白（APOE） ε4 的個體可加劇Aβ 的沉積，后者可引起血管細胞凋亡，血管壁強度降低，腦血管的自我調(diào)節(jié)能力下降，靜息狀態(tài)下的腦血流減少，血腦屏障的完整性受損，并導致腦的微梗塞和微出血，進而加重認知障礙[26]。

4 基于血管衰老機制的預防策略

阿爾茨海默病是一個連續(xù)緩慢發(fā)展的病理過程，在臨床診斷為癡呆的多年前，這一過程就已經(jīng)發(fā)生發(fā)展，目前還沒有能夠改變AD 進程的藥物。早期診斷和初步預防對于減輕疾病負擔至關(guān)重要。一系列研究都已證實中年期高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病和腹型肥胖均會導致AD 發(fā)病風險顯著增高，吸煙和大量飲酒也是AD 發(fā)病的重要危險因素[27]，而這些危險因素也與血管衰老有著密不可分的關(guān)聯(lián)。對血管衰老指標如內(nèi)皮細胞功能、血管僵硬程度、脈壓的評價，有助于對AD 的預警和早期識別。針對血管衰老的預防策略，如改善生活方式：地中海飲食、控制體重、戒煙、運動，同樣有助于預防AD 發(fā)病。SIRT1 在預防氧化應激誘導的內(nèi)皮衰老中起著重要作用，通過上調(diào)SIRT1 來保護海馬內(nèi)皮細胞衰老，這可能有助于一種新的治療策略，以對抗隨著衰老而出現(xiàn)的認知功能下降[28]。雖然中年高血壓是AD 發(fā)病的獨立危險因素，但降壓治療能否改善認知尚無定論，一些基礎實驗提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑對認知減退可能有保護作用[29]。

5 結(jié)語

血管衰老通過多重機制，在出現(xiàn)AD 前就在神經(jīng)退行性改變中發(fā)揮作用，而AD 相關(guān)的病理改變，也一定程度上影響著血管衰老。雖然目前尚無改變AD進程的藥物，但通過對血管衰老的評價能夠幫助在癡呆前階段進行針對血管衰老的干預，能夠延緩AD 的發(fā)生和發(fā)展。