膳食纖維在慢性腎臟病作用中的研究進(jìn)展

高志偉 李洋 王尊松

261021 濰坊，濰坊醫(yī)學(xué)院(高志偉)；250014 濟(jì)南，山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/山東省千佛山醫(yī)院腎病學(xué)科(高志偉，李洋，王尊松)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)和/或腎小球?yàn)V過率<60 mL·min-1·1.73 m-2時(shí)間≥3個(gè)月[1]。目前國內(nèi)最權(quán)威的一項(xiàng)橫斷面研究通過對能夠代表中國成年人的樣本分析發(fā)現(xiàn)，中國成年人CKD的患病率為10.8%[2]。CKD給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為全球性公眾健康問題。飲食干預(yù)從很早之前就是醫(yī)學(xué)的基石，營養(yǎng)在腎臟病治療中的重要性已被認(rèn)為是延緩CKD進(jìn)展及控制其并發(fā)癥的關(guān)鍵[3]。CKD患者的飲食建議主要集中在限制飲食中鈉、鉀、磷和蛋白質(zhì)的攝入。特別是對于晚期CKD患者，為了防止或糾正高鉀血癥，水果和蔬菜的攝入常常被限制，而水果和蔬菜恰恰是膳食纖維的重要來源。有文獻(xiàn)資料證實(shí)，晚期CKD患者膳食纖維攝入量顯著低于正常水平[4]。劉陽陽等[5]對南方地區(qū)157例CKD患者飲食調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其膳食纖維平均攝入量為20.84 g/d，顯著低于中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)提出健康成人的膳食纖維攝入量(25～35 g/d)[6]。而近年來越來越多研究顯示，膳食纖維能夠延緩CKD的進(jìn)展降低CKD患者的病死率。本文將著重論述膳食纖維對CKD及其并發(fā)癥的影響。

一、膳食纖維

1.膳食纖維的定義及分類 膳食纖維(dietary fiber，DF)是指來源于植物的不被小腸中消化酶水解而直接進(jìn)入大腸的非淀粉多糖(non-starchpolysaccharide，NSP)和極少量木質(zhì)素的總和[7]。膳食纖維可分為可溶性膳食纖維(soluble dietary fiber，SDF)和不可溶性膳食纖維(insoluble dietary fiber，IDF)兩類。前者包括果膠、樹膠和植物多糖等；后者包括纖維素、木質(zhì)素和半纖維素等[7-8]。

2.膳食纖維的生理作用 DF的生理作用主要通過被細(xì)菌降解酶降解產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)介導(dǎo)的；SDF的作用主要是增加食物在腸道內(nèi)的過渡時(shí)間；延緩胃排空；減緩葡萄糖在小腸的吸收；降低血清膽固醇；IDF的作用主要是降低腸道內(nèi)的過渡時(shí)間；增加糞便體積[7-8]。

二、膳食纖維與CKD

1.膳食纖維在CKD中的潛在作用 CKD患者既存在微炎癥的情況，也處于一種蛋白水解發(fā)酵增強(qiáng)的狀態(tài)，這兩種有害的情況都會(huì)因膳食攝入蛋白質(zhì)而進(jìn)一步惡化，并通過攝入膳食纖維而得到逆轉(zhuǎn)[4]。膳食纖維可使結(jié)腸微生物的發(fā)酵活動(dòng)從蛋白水解發(fā)酵轉(zhuǎn)變?yōu)樘腔l(fā)酵。通過腸腔內(nèi)的糖酵解作用，碳水化合物轉(zhuǎn)化為乙酸、丁酸、丙酸等SCFAs[4]。一方面，SCFAs可被腸道內(nèi)菌群分解利用來維持自身的生存和繁殖[9]，使到達(dá)結(jié)腸的氨基酸結(jié)合到細(xì)菌蛋白質(zhì)中并在糞便中排出，而不是發(fā)酵成尿毒素；同時(shí)膳食纖維通過增加腸道運(yùn)動(dòng)，減少了氨基酸發(fā)酵的時(shí)間，改善了生物菌群的組成，并增加了人和細(xì)菌副產(chǎn)物的排泄，從而減少吲哚和酚類(包括對甲酚)等毒素的產(chǎn)生和蓄積[10]，而吲哚和酚類等毒素參與各種CKD相關(guān)的并發(fā)癥[11-12]。吲哚和酚類可導(dǎo)致血管炎癥，并誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)。越來越多的試驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，硫酸吲哚和硫酸對甲酚(吲哚和對甲酚的硫酸鹽結(jié)合物)參與了CKD患者的心血管和骨骼疾病，并加速了腎臟疾病的進(jìn)展[4]。另一方面，結(jié)腸黏膜細(xì)胞所需能量的70%由SCFAs提供。因?yàn)镾CFAs不是內(nèi)源性合成的，結(jié)腸黏膜只能通過細(xì)菌的酵解獲得其代謝底物。因此，當(dāng)SCFAs缺乏，如膳食纖維攝入降低或結(jié)腸微生物群減少時(shí)，SCFA 的氧化減少導(dǎo)致ATP 生成減少從而引起結(jié)腸細(xì)胞功能的嚴(yán)重障礙及黏膜破壞[9]。進(jìn)而使內(nèi)毒素入血加重了腎臟的炎癥和損傷，加速了CKD的進(jìn)展，而受損的腎臟會(huì)增加尿毒素在腸道的積累使得腸道通透性增加和腸道菌群失調(diào)，而這會(huì)使得更多的毒素入血從而形成一種惡性循環(huán)[13]。膳食纖維可通過降低可快速消化和吸收性碳水化合物的血糖負(fù)荷來抑制炎癥[14-15]。高纖維膳食與血漿中較高水平的抗炎脂聯(lián)素有關(guān)[16]。觀察研究表明，補(bǔ)充膳食纖維可以改善透析患者的脂質(zhì)狀況和氧化狀態(tài)，降低全身炎癥狀態(tài)[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，CKD 患者高蛋白攝入與高炎癥水平相關(guān)，這可能與蛋白酵解產(chǎn)物累積有關(guān)[5]。高蛋白攝入可導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓升高和腎小球超濾。這會(huì)導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致或加重CKD[18]。而膳食纖維的攝入可以代償性地減少高蛋白飲食的不利作用。膳食纖維和蛋白質(zhì)因此被稱為“西方營養(yǎng)的陰陽”。與其限制膳食蛋白質(zhì)的攝入，還不如增加膳食纖維的攝入，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的限制有導(dǎo)致營養(yǎng)不良的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)[4]。Krishnamurthy 等[19]的一個(gè)大樣本回顧性病例對照研究報(bào)道高膳食纖維攝入與 CKD 患者炎癥水平及病死率呈負(fù)相關(guān)。膳食纖維總攝入量與無腎臟疾病患者的病死率無顯著相關(guān)性，但與腎臟疾病患者的病死率呈負(fù)相關(guān)[19]。

2.膳食纖維與糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的合并癥之一。中國的發(fā)病率亦呈上升趨勢，目前已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎[20]。由于其存在復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到終末期腎病，往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手，因此及時(shí)防治對于延緩糖尿病腎病的意義重大。富含膳食纖維的飲食有利于糖尿病的治療，有薈萃分析結(jié)果顯示，在2型糖尿病患者中使用膳食纖維作為干預(yù)手段時(shí)，空腹血糖和糖化血紅蛋白顯著改善[21]。膳食纖維可延緩碳水化合物的消化和吸收，改善餐后高血糖，提高飽腹感，有利于血糖以及合并肥胖患者體重的控制[22]。2型糖尿病患者往往存在胰島素抵抗。在胰島素抵抗的受試者中，膳食纖維可能通過腸內(nèi)纖維發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs提高外周胰島素敏感性[23-25]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)谷物纖維的攝入能夠降低發(fā)生 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，改善胰島素敏感性可能是全谷類膳食預(yù)防 2 型糖尿病和心血管疾病的一種重要的機(jī)制。Weickert 等[25]通過隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，連續(xù) 3 d攝入不溶性膳食纖維(31.2 g/d)能夠顯著改善體重超標(biāo)婦女的全身胰島素敏感性。但目前的研究還無法完全解釋導(dǎo)致胰島素敏感性提高的潛在分子機(jī)制。有研究指出，可溶性纖維在胃腸道中形成凝膠，并可能減少葡萄糖和膽固醇從腸腔的吸收[26]。在一些研究中，高纖維飲食改善了糖尿病血脂異常[27]，低纖維飲食與巴西2型糖尿病患者的代謝綜合征相關(guān)[28]。盡管據(jù)報(bào)道，食用富含不溶性纖維的全谷物與血糖控制的改善無關(guān)，在護(hù)士健康研究中，它抑制低級別全身炎癥[15]，與糖尿病女性的全因死亡率和心血管疾病特異性病死率呈負(fù)相關(guān)[29]。

三、膳食纖維與CKD并發(fā)癥

(一)膳食纖維對心血管并發(fā)癥的影響

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是CKD患者的主要死因[30]。預(yù)防CKD患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展無疑具有重要意義。膳食纖維因?yàn)閷π难苡忻黠@保護(hù)作用而受到廣泛研究。改善心血管并發(fā)癥涉及多種機(jī)制，包括降脂、減輕體重、減輕胰島素抵抗、控制血壓等[31]。膳食纖維對心血管并發(fā)癥的預(yù)防作用主要體現(xiàn)在對其危險(xiǎn)因子的影響上。這些危險(xiǎn)因子含血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖、胰島素敏感性和C反應(yīng)蛋白水平等[31]。

1.膳食纖維對血脂的調(diào)節(jié) 國外有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性膳食纖維攝入可以明顯降低心血管疾病危險(xiǎn)因子如低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平[32]。Sood 等[33]研究顯示，可溶性膳食纖維-葡甘露聚糖能夠明顯降低膽固醇(total cholesterol，TC)，可溶性或黏性膳食纖維降血脂的機(jī)制主要是其能吸附腸腔內(nèi)膽汁酸，減少重吸收量，增加糞便排泄，阻斷膽汁酸腸肝循環(huán)，以及減少膽固醇吸收、改變肝臟脂質(zhì)代謝和增加血漿膽固醇的清除能力等。

2.膳食纖維對血壓的調(diào)節(jié) 高血壓病是冠心病、腦卒中等心血管疾病的重要危險(xiǎn)因子，而膳食纖維的補(bǔ)充攝入通常能夠降低收縮壓和舒張壓的水平[31]。有隊(duì)列研究對51 529 名男性進(jìn)行了長達(dá) 18年的跟蹤，發(fā)現(xiàn)麥麩攝入量最高組人群相對于攝入量最低的人群，高血壓病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低 15%，全谷類攝入能明顯降低高血壓的發(fā)病率[34]。

3.膳食纖維對C反應(yīng)蛋白的調(diào)節(jié) 動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是絕大部分心血管疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，而慢性炎癥反應(yīng)在 AS的形成過程中起著非常重要的作用。作為炎癥反應(yīng)發(fā)生的標(biāo)志，C反應(yīng)蛋白升高常伴隨著 CVD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的提高，與 LDL-C 相比，是晚期CVD 更好的預(yù)測因子[31]。近期的一項(xiàng)關(guān)于膳食纖維攝入和C反應(yīng)蛋白的流行病學(xué)研究顯示[35]，高膳食纖維攝入組相對于最低的攝入組，C反應(yīng)蛋白水平降低 37%。另一項(xiàng)涉及3 428 例非糖尿病患者，長達(dá)7年的隨訪研究同樣發(fā)現(xiàn)，膳食纖維攝入的增加能明顯降低C反應(yīng)蛋白水平[36]。

(二)膳食纖維對于腸道黏膜屏障的影響

CKD患者往往伴隨著腸道功能的改變，包括腸粘膜吸收功能下降、腸道通透性增加，以及腸道菌群紊亂等。而膳食纖維可以顯著改善CKD患者的腸道功能紊亂，尤其是其屏障功能的損傷。膳食纖維作用的發(fā)揮主要是通過影響腸道菌群實(shí)現(xiàn)的。膳食纖維的攝入，特別是果聚糖和半乳糖，可提高腸道中的雙歧桿菌和乳酸菌等益生菌的含量[37]。而這些益生菌能夠通過多種途徑維持腸黏膜屏障功能，防止腸道細(xì)菌分解蛋白質(zhì)產(chǎn)生的毒素的入血，同時(shí)可降低CKD患者血中尿素氮的含量[38]。而膳食纖維的攝入不足時(shí)，腸道菌群將以宿主分泌的黏液蛋白作為營養(yǎng)源，導(dǎo)致結(jié)腸黏液屏障的侵蝕[39]。進(jìn)而引起細(xì)菌毒素入血，而這又會(huì)促進(jìn)局部和全身炎癥的激活導(dǎo)致腸上皮屏障的進(jìn)一步損傷，形成惡性循環(huán)，使循環(huán)內(nèi)尿毒癥等有害毒素進(jìn)一步增加，加重腎損傷的進(jìn)展[40]。膳食纖維對于CKD患者的腸道黏膜及腸道菌群的影響缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)，具體的作用于機(jī)制仍有待進(jìn)一步的探索。

四、益生元與CKD

益生元是一種有吸引力的替代膳食纖維。未來的膳食營養(yǎng)指南可考慮推薦CKD患者食用更多的膳食纖維或無鉀替代品，如益生元?！耙嫔笔侵敢环N不易消化的食物成分，通過選擇性地刺激結(jié)腸中一種或幾種細(xì)菌的生長和/或活性，對宿主有益，從而改善宿主健康[41]。通過植物源性菊粉水解獲得的復(fù)合碳水化合物，如膳食纖維和低聚果糖，如今被認(rèn)為是益生元，可以有效地改善腸道微生物群的組成，促進(jìn)有益微生物的生長和代謝活性，減少毒素的產(chǎn)生。Meijers等[42]的研究顯示，維持性血液透析的CKD患者口服富含低聚果糖的益生元菊粉能夠降低血清硫酸對甲酚和吲哚硫酸鹽的濃度。益生元可能是增加CKD患者攝入可發(fā)酵碳水化合物的安全且有效的替代品，但CKD患者中益生元的健康益處仍有待充分設(shè)計(jì)和動(dòng)力研究的證明[4]。

綜上所述，我們不難看出，膳食纖維可以從多個(gè)方面對CKD患者產(chǎn)生有益作用，但膳食纖維對CKD患者的長期生存率和生活質(zhì)量的影響依舊沒有相關(guān)試驗(yàn)給出確切的答案。而目前CKD患者因?yàn)橐蘖?、限鉀所以減少了蔬菜、水果的攝入，導(dǎo)致目前CKD患者的膳食纖維的攝入量普遍不足。因此CKD患者應(yīng)該攝入何種膳食纖維以及攝入的合適劑量都迫切地需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來明確。膳食纖維作為一種營養(yǎng)素本身就具有藥物不可比擬的優(yōu)越性，對于腎功能差、藥物代謝能力低的CKD患者，如果能通過營養(yǎng)素的攝入達(dá)到改善、緩解病癥的目的無疑是最優(yōu)的選擇，患者也將有更好的依從性。從經(jīng)濟(jì)角度看，膳食纖維的應(yīng)用或許可減少藥物的使用量，減輕CKD患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由此可見膳食纖維應(yīng)用于CKD的臨床治療具有很好的前景。