扶陽(yáng)益氣活血中藥對(duì)腦血管支架植入術(shù)后血管內(nèi)皮功能、C反應(yīng)蛋白、氧化應(yīng)激指標(biāo)、中醫(yī)證候積分及腦血管事件的影響

近年來，隨著血管介入技術(shù)的發(fā)展，腦血管狹窄支架植入術(shù)是目前經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的治療癥狀性腦血管狹窄病最有效、最直接的方法之一。但研究證實(shí)術(shù)后支架再狹窄(in-stent restenosis，ISR)發(fā)生率達(dá)到30%[1]；近年來神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)ISR越來越重視，目前西醫(yī)治療腦血管支架植入術(shù)后采用抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等治療，但遠(yuǎn)期效果不理想。因此，如何早期判斷和預(yù)防并發(fā)癥，提高病人生活質(zhì)量是目前臨床醫(yī)生的研究重點(diǎn)。研究表明中藥可以干預(yù)腦血管介入術(shù)后多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較好的應(yīng)用前景[2]。本研究根據(jù)腦血管介入術(shù)后的中醫(yī)證候變化，采用扶陽(yáng)益氣活血中藥對(duì)腦血管支架植入術(shù)后病人進(jìn)行干預(yù)治療，觀察其對(duì)病人血管內(nèi)皮功能、C反應(yīng)蛋白、氧化應(yīng)激指標(biāo)、中醫(yī)證候及腦血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2018年1月在本院行腦血管支架植入術(shù)的氣虛血瘀型[3]病人80例作為研究對(duì)象，其中頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入36例(左側(cè)20例、右側(cè)16例)，椎動(dòng)脈支架植入24例(左側(cè)10例、右側(cè)14例)，大腦中動(dòng)脈支架植入20例(左側(cè)12例、右側(cè)8例)。按隨機(jī)數(shù)字表法將80例病人分為中藥組和常規(guī)治療組。中藥組40例，男16 例，女24 例；年齡45～78(61.45±6.84)歲；病程 1～48(1.68±0.82)周。常規(guī)治療組40例，男23例，女17例；年齡42～77(60.34±8.04)歲；病程1～50(1.72±0.85)周。兩組病人性別、年齡和病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人年齡在18～80歲；②符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③符合氣虛血瘀型中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；④因癥狀性腦血管重度狹窄[經(jīng)數(shù)字減影血管造影技術(shù)(DSA)證實(shí)狹窄程度>70%]而接受支架治療成功的病人；⑤術(shù)后殘余狹窄<20%；⑥既往無缺血性腦卒中病史；⑦能夠積極配合并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病人合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全，惡性腫瘤等；②有免疫功能低下和免疫抑制治療病人，凝血功能障礙有出血風(fēng)險(xiǎn)病人；③既往有腦功能異常病史；④嚴(yán)重精神障礙，不能配合者。

1.3 研究方法

1.3.1 腦血管介入方法 病人平躺于手術(shù)臺(tái)上，常規(guī)消毒、鋪巾，局部麻醉下行股動(dòng)脈穿刺、置鞘，在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下將5F導(dǎo)管輸送到狹窄動(dòng)脈近段進(jìn)行造影，明確血管走形、直徑及狹窄病變長(zhǎng)度，選擇合適的球囊、支架，在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下準(zhǔn)確到位后釋放支架，支架植入后行血管造影，查看支架釋放狀態(tài)及遠(yuǎn)端血管是否通暢，造影顯示支架位置良好，撤出導(dǎo)管、導(dǎo)絲，拔出動(dòng)脈鞘，并壓迫穿刺點(diǎn)。

1.3.2 服藥方法 常規(guī)組術(shù)前5 d給予氯吡格雷(每片75 mg，杭州賽諾菲-安萬特制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20080090)75 mg/d和阿司匹林(每片100 mg，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：J20080078)100 mg/d，所有病人通過影像學(xué)檢查均證實(shí)為腦血管中重度狹窄，在局部麻醉下，穿刺股動(dòng)脈，行全腦血管造影及支架成形術(shù)，術(shù)后繼續(xù)口服抗血小板藥物，持續(xù)6個(gè)月。中藥組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用扶陽(yáng)益氣活血中藥治療，扶陽(yáng)益氣活血中藥組方：附子、桂枝各6 g，黃芪20 g，赤芍10 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，丹參10 g，地龍10 g。每日1劑，療程為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測(cè)術(shù)前、術(shù)后1 d、治療后2個(gè)月、治療后6個(gè)月血管內(nèi)皮功能[一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)]、炎癥因子(C反應(yīng)蛋白)水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)[血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]水平，并觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分(氣虛證積分、血瘀證積分)、神經(jīng)功能評(píng)分[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分]變化及腦血管事件的發(fā)生情況。經(jīng)頭頸部CT血管成像(CTA)或DSA檢查確定是否存在ISR，ISR是指原支架植入部位狹窄程度>50%[5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同時(shí)間血管內(nèi)皮功能損傷指標(biāo)比較 兩組術(shù)后1 d ET-1升高、NO下降，但與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)月后，兩組ET-1水平較術(shù)后1 d明顯降低(P<0.05)，NO水平較術(shù)后1 d明顯升高(P<0.05)，但中藥組較常規(guī)治療組ET-1、NO改善更明顯(P<0.05)；治療6個(gè)月后，兩組ET-1水平較治療2個(gè)月時(shí)明顯下降(P<0.05)，NO水平較治療2個(gè)月時(shí)明顯升高(P<0.05)，且中藥組較常規(guī)治療組ET-1、NO改善更明顯(P<0.01)。詳見表1。

組別例數(shù) ET-1(ng/L) 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月 NO(μmol/L) 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月常規(guī)治療組40109.0±7.8117.0±8.686.2±6.4①69.3±7.2②52.3±9.548.2±9.262.8±9.4①69.4±9.6②中藥組 40109.0±7.3116.0±8.864.2±4.4①③54.5±5.3②④51.4±9.448.6±9.369.2±9.1①③78.7±9.3②④

與同組術(shù)后1 d比較，①P<0.05；與同組治療2個(gè)月比較，②P<0.05；與常規(guī)治療組同時(shí)間比較，③P<0.05，④P<0.01。

2.2 兩組不同時(shí)間氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組術(shù)后1 d SOD升高、MDA下降，但與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)月后，兩組MDA水平較術(shù)后1 d明顯降低(P<0.05)，SOD水平較術(shù)后1 d明顯升高(P<0.05)，但中藥組較常規(guī)治療組MDA、SOD改善更明顯(P<0.05)；治療6個(gè)月后，兩組MDA水平較治療2個(gè)月時(shí)明顯下降(P<0.05)，SOD水平較治療2個(gè)月時(shí)明顯升高(P<0.05)，且中藥組較常規(guī)治療組MDA、SOD改善更明顯(P<0.01)。詳見表2。

組別例數(shù) SOD[μmol/(min·mg)] 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月 MDA(mmol/L) 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月常規(guī)治療組4050.2±4.379.6±5.486.7±3.8①90.5±5.3②9.8±1.37.4±0.75.6±0.5①4.8±0.6②中藥組 4052.1±4.293.2±6.3102.2±3.4①③110.6±4.3②④9.7±1.26.2±0.64.4±0.8①③3.6±0.6②④

與同組術(shù)后1 d比較，①P<0.05；與同組治療2個(gè)月比較，②P<0.05；與常規(guī)治療組同時(shí)間比較，③P<0.05，④P<0.01。

2.3 兩組不同時(shí)間C-反應(yīng)蛋白及NIHSS評(píng)分比較 兩組術(shù)后1 d C-反應(yīng)蛋白升高、NIHSS評(píng)分下降，但與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)月后，兩組C-反應(yīng)蛋白、NIHSS評(píng)分均較術(shù)后1 d明顯降低(P<0.05)，但中藥組C-反應(yīng)蛋白、NIHSS評(píng)分低于常規(guī)治療組(P<0.05)；治療6個(gè)月后，兩組C-反應(yīng)蛋白、NIHSS評(píng)分較治療2個(gè)月時(shí)下降明顯(P<0.05)，且中藥組C-反應(yīng)蛋白、NIHSS評(píng)分低于常規(guī)治療組(P<0.01)。詳見表3。

組別例數(shù) C-反應(yīng)蛋白(mg/L) 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月 NIHSS評(píng)分(分) 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月常規(guī)治療組4028.2±7.430.4±6.810.7±2.4①8.6±0.9②8.8±3.55.4±1.44.2±1.5①3.1±0.78②中藥組 4029.4±8.731.7±7.1 5.2±1.6①③3.6±1.7②④8.6±3.44.4±1.23.4±1.3①③2.6±0.6②④

與同組術(shù)后1 d比較，①P<0.05；與同組治療2個(gè)月比較，②P<0.05；與常規(guī)治療組同時(shí)間比較，③P<0.05，④P<0.01。

2.4 兩組不同時(shí)間中醫(yī)證候積分比較 兩組術(shù)后1 d氣虛證、血瘀證積分均升高，但與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)月后，常規(guī)治療組氣虛證、血瘀證積分較術(shù)后1 d無明顯變化(P>0.05)，但中藥組氣虛證、血瘀證積分較術(shù)后1 d明顯下降(P<0.05)，且中藥組氣虛證、血瘀證積分低于常規(guī)治療組(P<0.05)；治療6個(gè)月后，常規(guī)治療組氣虛證、血瘀證積分較治療2個(gè)月時(shí)無明顯變化(P>0.05)，但中藥組氣虛證、血瘀證積分較治療2個(gè)月時(shí)明顯下降(P<0.05)，且中藥組氣虛證、血瘀證積分低于常規(guī)治療組(P<0.01)。詳見表4。

組別例數(shù) 氣虛證積分 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月 血瘀證積分 術(shù)前術(shù)后1 d治療后2個(gè)月治療后6個(gè)月常規(guī)治療組407.96±0.848.48±1.188.07±0.847.84±1.129.16±1.4410.48±1.569.82±1.558.92±1.78中藥組 408.14±0.878.74±1.32 7.21±1.60①③ 6.62±1.24②④8.96±1.3810.54±1.25 8.42±1.31①③ 7.76±1.26②④

與同組術(shù)后1 d比較，①P<0.05；與同組治療2個(gè)月比較，②P<0.05；與常規(guī)治療組同時(shí)間比較，③P<0.05，④P<0.01。

2.5 兩組治療6個(gè)月后腦缺血復(fù)發(fā)情況及再狹窄情況 常規(guī)治療組治療6個(gè)月后有6例發(fā)生腦缺血事件，其中缺血性腦卒中2例，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)4例，輕度鼻出血1例，發(fā)生ISR13例，而中藥組發(fā)生TIA 2例，ISR 5例。兩組TIA及ISR發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療6個(gè)月后腦缺血復(fù)發(fā)情況及再狹窄情況 單位：例(%)

與常規(guī)治療組比較，①P<0.05。

3 討 論

血管支架植入是一種機(jī)械性操作，支架植入處會(huì)使血管內(nèi)皮損傷，損傷的內(nèi)皮可產(chǎn)生ET-1，ET-1是一種縮血管物質(zhì)，NO是一種具有舒血管作用的因子，兩者正常情況下處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)內(nèi)皮損傷后NO水平降低，刺激 ET-1 原位合成及分泌增加，導(dǎo)致血管收縮[6]。此外血管內(nèi)皮損傷后，激活相關(guān)炎性細(xì)胞，促使炎癥因子聚集于損傷局部，通過炎癥相關(guān)信號(hào)通路導(dǎo)致內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重及導(dǎo)致局部血栓形成[7]。超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是一種肝臟合成的反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)，正常情況下含量極低，在機(jī)體受創(chuàng)傷引起炎癥反應(yīng)時(shí)可由活化的白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子激活而致其含量升高[8]，hs-CRP可以促使動(dòng)脈粥樣硬化部位內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖溶酶原，使相關(guān)炎癥因子水平增加而加重炎癥反應(yīng)，從而引起動(dòng)脈內(nèi)膜的受損，機(jī)體纖溶功能紊亂，促使血栓形成，引起血管的堵塞[9]。研究證實(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的大量氧自由導(dǎo)致大腦神經(jīng)元損傷，并能通過傳導(dǎo)通路引起細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重?fù)p傷腦功能[10]。MDA是機(jī)體氧化應(yīng)激的代謝終產(chǎn)物，SOD 則是一種抗氧化酶，MDA水平直接反映機(jī)體氧化應(yīng)激程度，SOD能夠間接反映機(jī)體清除自由基的能力；MDA和SOD可反映機(jī)體氧化應(yīng)激程度。因此，檢測(cè)血漿ET-1、NO、hs-CRP、MDA、SOD水平變化對(duì)判斷血栓形成、病情危重程度及預(yù)后有重要意義。

腦血管支架成形術(shù)，從中醫(yī)學(xué)角度屬于外源性創(chuàng)傷，相當(dāng)于中醫(yī)的消法，支架成形術(shù)可以直達(dá)病變，開通閉塞的血脈，具有活血破瘀的功效，可以有效解決“標(biāo)實(shí)”的問題，但手術(shù)本身不可避免地會(huì)損傷脈管?！稖?zé)峤?jīng)緯·方論》：“絡(luò)傷則血不能循行……其傷處即瘀阻，阻久則蓄積，無陽(yáng)氣以化之，乃成死血矣”。另外，由于支架成形手術(shù)破血之力峻猛，易耗傷正氣，《醫(yī)林改錯(cuò)》有云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”。支架成形手術(shù)通過機(jī)械手段，雖然可以強(qiáng)力地祛除瘀血等病理產(chǎn)物，起到“治標(biāo)”的作用，但既不能解決“本虛”的問題，更會(huì)加重“本虛”，還會(huì)造成“新瘀”的產(chǎn)生。因此針對(duì)術(shù)后本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，可以采用扶陽(yáng)益氣活血的治療方法。本研究中所用扶陽(yáng)益氣活血中藥組方中黃芪為君藥，大補(bǔ)元?dú)?，臣藥赤芍、?dāng)歸、川芎、丹參活血化瘀、調(diào)和氣血，佐以地龍搜剔通絡(luò)，使以附子、桂枝溫通經(jīng)脈，諸藥配伍具有扶陽(yáng)益氣活血、化瘀通絡(luò)的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪主要有效成分之一黃芪甲苷可通過抑制新生內(nèi)膜中增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)和改善氧化應(yīng)激指標(biāo)(SOD升高、MDA下降)來抑制血管內(nèi)膜增生[11]。赤芍有效成分赤芍總苷及地龍有效成分蚓激酶可通過干預(yù)凝血過程多個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗凝血、抑制血栓形成的作用，也可抑制部分炎性介質(zhì)水平，進(jìn)而降低炎癥水平[11-12]。阿魏酸鈉是當(dāng)歸尾、川芎的有效成分，具有抗凝血、抑制血栓形成作用，川芎有效成分川芎嗪能通過血腦屏障，改善腦循環(huán)，且能夠保護(hù)大腦神經(jīng)元組織[13]。丹參的主要成分丹參酮類能夠抑制血小板聚集、降低血液黏稠度，減輕炎癥病理?yè)p害及降低血小板相關(guān)血栓栓塞性疾病的發(fā)生率[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，附子有效成分中烏頭堿能擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加血流量，改善氧供[15]。桂枝有效成分桂枝揮發(fā)油、桂皮醛等能降低血小板聚集率、炎癥水平，改善微循環(huán)[16]。

本研究結(jié)果表明，腦血管支架植入術(shù)后1 d ET-1、C反應(yīng)蛋白升高，NO下降，提示血管介入過程中損傷血管內(nèi)皮、誘發(fā)炎癥反應(yīng)；兩組治療2個(gè)月ET-1、C反應(yīng)蛋白、MDA、NIHSS評(píng)分較術(shù)后1 d明顯降低，NO水平、SOD水平較術(shù)后1 d升高明顯，且中藥組明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，治療6個(gè)月后，兩組ET-1、C反應(yīng)蛋白、MDA、NIHSS評(píng)分較治療2個(gè)月時(shí)明顯降低，NO水平、SOD水平較治療2個(gè)月時(shí)升高明顯；6個(gè)月后中藥組ISR發(fā)生率12.5%(5/40)，TIA發(fā)生率5.0%(2/40)，常規(guī)治療組ISR發(fā)生率32.5%(13/40)，TIA發(fā)生率15.0%(6/40)；中藥組治療2個(gè)月氣虛證、血瘀證積分明顯降低，6個(gè)月后降低更顯著，常規(guī)治療組氣虛證、血瘀證積分無明顯變化。提示扶陽(yáng)益氣活血中藥可改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激指標(biāo)、改善氣虛血瘀狀態(tài)、促進(jìn)腦功能恢復(fù)，進(jìn)而減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。