麝香保心丸治療急性心肌梗死臨床療效及安全性的Meta分析

楊 穎3曹雅雯張 妍王賢良毛靜遠

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指各種原因造成冠狀動脈血供急劇減少或完全中斷，使相應(yīng)心肌嚴重而持久的急性缺血導(dǎo)致心肌細胞壞死[1]。AMI是人類死亡的主要病因之一，隨著生活方式的改變及人口老齡化程度加劇，其發(fā)病率和死亡率呈逐年增長趨勢，給個人、家庭和社會帶來沉重負擔[2-3]?？刂艫MI的發(fā)病率，提高AMI的救治水平，是心血管領(lǐng)域的重要課題之一。AMI可歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”“厥心痛”“真心痛”等范疇[1]，中醫(yī)藥在其防治中發(fā)揮著重要作用[4]。麝香保心丸是臨床治療AMI常用中藥制劑，1993年被國家中醫(yī)藥管理局列為急診必備藥品之一[5]，2014年中國中西醫(yī)結(jié)合學會心血管病專業(yè)委員會發(fā)布的《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》推薦麝香保心丸可用于AMI病人的治療[6]。目前，麝香保心丸在臨床應(yīng)用廣泛，近年來有較多臨床研究發(fā)表，而新近關(guān)于麝香保心丸治療AMI的Meta分析為2012年發(fā)表[7]，后期較多相關(guān)研究未被涉及。因此，本研究依據(jù)現(xiàn)有臨床研究，系統(tǒng)評價麝香保心丸治療AMI的療效和安全性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 根據(jù)PICOS原則[8]，制定合格標準。納入標準：①研究對象，經(jīng)臨床明確診斷為AMI病人；②干預(yù)措施，試驗組為麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療；③結(jié)局指標為心血管事件發(fā)生率、死亡率、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、左室射血分數(shù)(LVEF)、不良事件；④研究類型為隨機對照試驗(RCT)，隨機方案不限；⑤語言不限。排除標準：①非臨床研究、個案報道、綜述等；②數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整、無法獲得數(shù)據(jù)或無可用數(shù)據(jù)的文獻；③重復(fù)發(fā)表的文獻(包括翻譯過的文獻)，僅取其中數(shù)據(jù)最全的一篇，其余皆剔除。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：心肌梗死、心肌梗塞、心梗、麝香保心；英文檢索詞：Myocardial Infarction,Cardiovascular Stroke,Heart Attack,Myocardial Infarct,Shexiang Baoxin。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略，檢索時間確定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月31日。同時，從已查閱文章所附參考文獻中手工檢索可能漏掉的文獻；如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯(lián)系獲取，以盡量增加納入文獻資料。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者獨立按提前制定的納入與排除標準進行文獻的篩選，然后提取資料，并交叉核對，如有分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定并裁定。資料提取的主要內(nèi)容包括一般信息、研究設(shè)計、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標、不良事件及與方法學質(zhì)量評價相關(guān)的信息。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 采用 Cochrane 評價手冊 Handbook 5.1.0 中的“偏倚風險評估”工具[9]進行評價，項目包括：隨機分配方法；分配方案隱藏；對研究對象、治療方案實施者采用盲法；對研究結(jié)果測量者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚來源。最終對文獻偏倚風險做出“低”“高”“不確定”的判定。由兩位作者分別獨立進行，然后交叉核對，若遇分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評級 應(yīng)用 GRADE 系統(tǒng)推薦分級方法評價證據(jù)質(zhì)量，將證據(jù)質(zhì)量分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量4級。

1.6 統(tǒng)計學處理 Meta分析采用 RevMan 5.3 版本軟件進行。二分類數(shù)據(jù)采用相對危險度(relative risk，RR)和其 95%CI作為統(tǒng)計量；連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均方差(mean difference，MD)或標準化均方差(standard mean difference，SMD)和其 95%CI作為統(tǒng)計量。首先使用χ2檢驗和I2檢驗對各研究間的異質(zhì)性進行評估，若P>0.1 且I2≤50%，說明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機效應(yīng)模型進行合并。對研究數(shù)≥10個的Meta分析繪制漏斗圖以檢驗發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻446篇，排除重復(fù)文獻202篇，閱讀題目、摘要排除相關(guān)文獻192篇，閱讀全文，根據(jù)納入、排除標準進一步排除文獻25篇，最終納入文獻27篇[10-36]。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征 27篇文獻的研究均在我國實施，共計納入2 910例急性心肌梗死病人，其中試驗組1 446例；對照組1 464例；最小樣本量30例，最大樣本量360例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

納入研究樣本量(例)TC 干預(yù)措施 TC療程結(jié)局指標賈秀麗[22]201661 61麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療2個月①田鳳芹[23]201632 32麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療14 d①②③劉永春[24]201740 40麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療3個月⑤郝一鳴等[25]201740 40麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療3個月①②⑥霍曉芳[26]201940 40麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1個月⑥程靜[27]201749 49麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療-①邵建兵等[28]201744 44麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療4周③⑤王磊[29]2014180 180麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1年⑥謝軍[30]201538 38麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療3個月④鄭愛芹等[31]201268 68麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療9個月①②⑤李艾蓮等[32]201340 40麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1個月①③⑤⑥楊國民等[33]199766 80麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療12個月①②⑤郭芳新[34]200415 15麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療12個月⑤韓國杰等[35]200446 52麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療4周①②于長金等[36]2008100 96麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1個月①②⑤

注：T為試驗組；C為對照組；西醫(yī)常規(guī)治療包括溶栓、抗凝、降壓、調(diào)脂、糾正電解質(zhì)紊亂等；結(jié)局指標中，①代表心血管事件發(fā)生率；②代表死亡率；③代表CK-MB；④代表hs-CRP；⑤代表LVEF；⑥代表不良事件發(fā)生率。

2.3 文獻質(zhì)量評價 納入27項研究中，8項研究[11-13，15，20，23，27，30]報道隨機產(chǎn)生的具體方法為“隨機數(shù)字表法”，2項研究[10，32]按照“治療方法不同”進行分組，1項研究[33]按照“住院時間”進行分組，其余16項研究僅提及“隨機”，未說明具體方法。27項研究均未說明是否進行隱蔽分組。1項研究[18]使用安慰劑。7項研究[13，17-18，25-26，29，32]報道了不良事件，所有研究均描述了基線可比性。偏倚風險詳見圖2、圖3。

圖2納入研究方法學質(zhì)量評價示意圖

圖3納入研究方法學質(zhì)量評價占比圖

2.4 療效評價Meta分析結(jié)果

2.4.1 心血管事件發(fā)生率 納入文獻中有17項研究[10-12，14-16，19-20，22-23，25，27，31-33，35-36]報道了心血管事件發(fā)生率，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=17%<50%，Q檢驗P=0.25>0.1，提示所選文獻之間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：RR=0.42，95%CI(0.36，0.48)，統(tǒng)計學顯著性檢驗Z=11.84，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較西醫(yī)常規(guī)治療能明顯降低病人心血管事件發(fā)生率，且差異有統(tǒng)計學意義，詳見圖4。所納入各研究效應(yīng)點呈不對稱倒漏斗型分布，存在一定的發(fā)表偏倚，詳見圖5。

圖4 兩組心血管事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖5心血管事件發(fā)生率漏斗圖

2.4.2 死亡率 13項研究[11-12，15-16，19-21，23，25，31，33，35-36]報道了死亡率，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.95，提示各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：RR=0.43，95%CI(0.30，0.61)，統(tǒng)計學顯著性檢驗Z=4.69，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較西醫(yī)常規(guī)治療能明顯降低病人死亡率，且具有統(tǒng)計學意義，詳見圖6。所納入各研究效應(yīng)點呈不對稱倒漏斗型分布，存在一定的發(fā)表偏倚，詳見圖7。

圖6 麝香保心丸治療AMI病人死亡率比較的Meta分析森林圖

圖7 死亡率漏斗圖

2.4.3 CK-MB 3項研究[23，28，32]報道了CK-MB，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=98%>50%，P<0.1，提示各研究間存在較高異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：MD=-38.72，95%CI(-63.13，-14.31)，統(tǒng)計學顯著性檢驗Z=3.11，P=0.002，提示麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較西醫(yī)常規(guī)治療能明顯降低AMI病人CK-MB水平，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖8。

圖8 兩組CK-MB比較的Meta分析森林圖

2.4.4 hs-CRP 3項研究[13，18，30]報道了hs-CRP，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=27%，P=0.26，提示各研究間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：MD=-2.18，95%CI(-2.73，-1.63)，統(tǒng)計學顯著性檢驗Z=7.78，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較西醫(yī)常規(guī)治療能明顯降低AMI病人hs-CRP水平，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖9。

圖9 兩組hs-CRP比較的Meta分析森林圖

2.4.5 LVEF 13項研究[13-16，18，21，24，28，31-34，36]報道了LVEF，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=93%>50%，P<0.1，提示各研究間存在較高異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：MD=7.04，95%CI(3.99，10.10)，統(tǒng)計學顯著性檢驗Z=4.52，P<0.000 01，提示麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較西醫(yī)常規(guī)治療能明顯改善病人LVEF，且具有統(tǒng)計學意義，詳見圖10。所納入各研究效應(yīng)點呈不對稱倒漏斗型分布，存在一定的發(fā)表偏倚，詳見圖11。

圖10兩組LVEF比較Meta分析森林圖

圖11LVEF漏斗圖

2.5 安全性評價Meta分析結(jié)果 7項研究[13，17-18，25-26，29，32]報道了安全性，包括830例病人，其中試驗組病人413例，不良事件發(fā)生率為6.54%，包括胃部不適12例，唇舌麻木8例，頭暈頭痛5例，胸悶心悸2例；對照組病人417例，不良事件發(fā)生率為7.67%，包括胃部不適8例，肢體麻木4例，頭暈頭痛14例，胸悶心悸6例。

對不良事件發(fā)生率進行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=35%<50%，P=0.17>0.1，提示各研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：RR=0.87，95%CI(0.54，1.39)，統(tǒng)計學顯著性檢驗Z=0.59，P=0.56，提示麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的不良事件發(fā)生率與單純西醫(yī)常規(guī)治療相當。詳見圖12。

圖12兩組不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.6 GRADE評價結(jié)果 根據(jù)GRADE標準，hs-CRP為中等質(zhì)量證據(jù)，心血管事件發(fā)生率、死亡率、CK-MB為低質(zhì)量證據(jù)，LVEF為極低質(zhì)量證據(jù)。詳見表2。

表2 麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AMI證據(jù)概要

注：a包含未正確隨機分組的研究；b隨機及分配隱藏方案不明確；c為I2>50%；d為懷疑存在發(fā)表偏倚；e為所納入各研究效應(yīng)點呈不對稱倒漏斗型分布。

3 討 論

麝香保心丸是由宋代著名方書《太平惠民和劑局方》中的蘇合香丸化裁改進而來，由人工麝香、蘇合香、人工牛黃、人參、肉桂、蟾酥、冰片7味藥物組成，主治“氣滯血瘀所致的胸痹，癥見心前區(qū)疼痛、固定不移；心肌缺血所致的心絞痛、心肌梗死見上述證候者”[37]，基礎(chǔ)研究表明麝香保心丸可改善心肌缺血[38]，限制心肌梗死的范圍[39]，促進血管新生[40]，改善心肌梗死和缺血所致的心功能減退并抑制心室重構(gòu)[41]；臨床研究表明麝香保心丸可改善心肌缺血狀態(tài)，減小梗死范圍[42]，抑制左室重構(gòu)[43]，近些年來在臨床應(yīng)用廣泛。

本研究Meta分析結(jié)果顯示：麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單純西醫(yī)常規(guī)治療確有更好的臨床療效，且安全性較好。但隨機方法及分配隱藏方案不明確的共性問題降低了文獻質(zhì)量，成為GRADE評價過程中主要的降級因素。其中hs-CRP為中等質(zhì)量證據(jù)，心血管事件發(fā)生率、死亡率與CK-MB 3個結(jié)局指標為低質(zhì)量證據(jù)，LVEF為極低質(zhì)量證據(jù)。

在后續(xù)的臨床研究中，應(yīng)嚴格按照科學規(guī)范，進行試驗注冊與標準報道，以提高中醫(yī)藥循證醫(yī)學的證據(jù)質(zhì)量。另一方面，麝香保心丸主治氣滯血瘀所致的胸痹[5]，而本研究所納入的27篇文獻中，均按照西醫(yī)診斷標準進行病人篩選，未提及中醫(yī)辨證依據(jù)，導(dǎo)致研究所納入的人群存在一定偏倚，可能會對藥物的療效評價產(chǎn)生一定影響。因此，后期可進一步開展嚴格設(shè)計的具有中醫(yī)藥特色的大樣本隨機對照研究，為中藥制劑的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。