河南農(nóng)村男性與絕經(jīng)女性血清黃體酮與2型糖尿病的關聯(lián)性

蔣晶晶，劉 薛，魏丹丹，劉曉田，田忠艷，張海慶，王重建，毛振興

1)鄭州大學公共衛(wèi)生學院流行病學教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室 鄭州 450001

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)作為一種最常見的糖尿病類型，約占所有糖尿病患者的90%[1-3]。在中國農(nóng)村地區(qū)，T2DM的患病率高達12.19%[4]。黃體酮是孕激素的主要生物活性激素。女性體內(nèi)的黃體酮由卵巢、腎上腺皮質(zhì)以及胎盤分泌。未絕經(jīng)女性體內(nèi)黃體酮含量隨月經(jīng)周期而產(chǎn)生波動，妊娠期女性體內(nèi)黃體酮含量隨懷孕時間的延長而逐漸增加，但絕經(jīng)女性體內(nèi)的黃體酮含量則相對穩(wěn)定。男性體內(nèi)的黃體酮主要來自于腎上腺。近年來發(fā)現(xiàn)，孕激素或黃體酮會引起糖耐量損傷、胰島素抵抗、血糖升高[5-6]，甚至導致糖尿病患病風險增加[7-9]。本研究在體內(nèi)黃體酮濃度較穩(wěn)定的男性與絕經(jīng)女性中探討河南農(nóng)村人群血清黃體酮濃度與T2DM患病風險之間的關聯(lián)，為T2DM的病因?qū)W探討及預防干預政策的制定提供依據(jù)，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象所有研究對象均來自河南農(nóng)村隊列研究(注冊號：ChiCTR-OOC-15006699)的同期基線人群。按照年齡相差不超過3歲、性別相同的原則對T2DM組1∶1匹配同期參與研究的血糖正常者作為本研究的對照組。本研究共納入702名男性與862名絕經(jīng)女性，排除血清缺失或血清量不足以檢測黃體酮者，所有研究對象均為河南農(nóng)村常住居民，均簽署知情同意書。在排除1型糖尿病以及其他特殊類型的糖尿病后，既往被確診為T2DM且最近2周服用降血糖藥物或注射胰島素(insulin, INS)，或空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)≥6.5%者，診斷為T2DM[10]。

1.2調(diào)查方法及內(nèi)容經(jīng)過統(tǒng)一培訓的調(diào)查員通過面對面訪談、體檢、生物標本采集等方式收集相關信息，主要包括以下幾個方面。①問卷調(diào)查：人口學特征、行為因素、飲食習慣、經(jīng)濟狀況、疾病史與家族史等。其中，目前每天吸煙≥1支且超過6個月，視為目前吸煙。過去1 a中飲酒次數(shù)≥12次，視為目前飲酒。每天攝入肉類≥75 g,視為高脂飲食。每天水果與蔬菜攝入≥500 g，視為較多的水果蔬菜攝入。根據(jù)國際體力活動量表將體力活動分為低、中、重體力活動。②體格檢查：身高、體重等。③生物標本采集：空腹至少8 h后，由專業(yè)醫(yī)護人員抽取研究對象靜脈血10 mL用于生化指標及黃體酮檢測。④生化指標檢測：FPG、HbA1c、INS、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)等。

1.3血清黃體酮檢測提取的血清在檢測前儲存在-80 ℃超低溫冰箱中。通過蛋白沉淀的方法進行前處理，除去蛋白質(zhì)等雜質(zhì)后，通過液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測黃體酮。黃體酮的檢出限為0.02 μg/L。由于男性與絕經(jīng)女性的血清黃體酮分類尚無統(tǒng)一標準，因此本研究根據(jù)對照組不同性別黃體酮濃度的三等分點(男性的三等分點為0.70與1.10 μg/L，絕經(jīng)女性的三等分點為0.60與1.00 μg/L)，將研究對象分為低濃度(T1)組、中濃度(T2)組和高濃度(T3)組。男性中，T1組共170例，對照125例，T2DM 45例；T2組共208例，對照126例，T2DM 82例；T3組共324例，對照100例，T2DM 224例。絕經(jīng)女性中，T1組共165例，對照127例，T2DM 38例；T2組共249例，對照169例，T2DM 80例；T3組共448例，對照135例，T2DM 313例。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)分析。對照組、T2DM組間文化程度、婚姻、家庭人均月收入、吸煙、飲酒、高脂飲食、較多的水果蔬菜攝入、體力活動及糖尿病家族史的比較采用χ2檢驗；BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、INS、HbA1c的比較采用兩獨立樣本的t檢驗；血清黃體酮濃度呈非正態(tài)分布，采用中位數(shù)(P25,P75)表示，2組間的比較采用符號秩和檢驗；血清黃體酮濃度與T2DM患病風險之間的關聯(lián)性采用條件logistic回歸模型進行評價。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1基本情況兩組間體力活動、糖尿病家族史以及體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)比較，差異有統(tǒng)計學意義；與對照組相比，T2DM組FPG、INS、HbA1c、TC及TG增加，但HDL-C降低；無論是在男性還是絕經(jīng)女性中，T2DM組血清黃體酮濃度均高于對照組(表1)。

表1 對照組與T2DM組一般特征的比較

2.2血清黃體酮濃度與T2DM患病風險的關聯(lián)性結果見表2。

表2 黃體酮與T2DM關聯(lián)性的條件logistic回歸分析結果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在河南農(nóng)村人群中，高濃度的血清黃體酮與T2DM患病風險增加有關聯(lián)。在調(diào)整吸煙、飲酒、體力活動、糖尿病家族史等潛在的混雜因素后，關聯(lián)依然存在。然而，本研究結果與Nilsson等[11]的研究結果不一致。這可能是因為本研究是在發(fā)展中國家的農(nóng)村地區(qū)的絕經(jīng)女性與男性人群中進行的。另一方面，本研究結果側面驗證了其他研究[7-9，12]關于孕激素或黃體酮可能會增加糖尿病患病風險的結論。

黃體酮能影響血糖代謝、胰島β細胞功能及引起胰島素抵抗增加，進而導致T2DM患病風險增加。Puah等[13]發(fā)現(xiàn)黃體酮能抑制INS介導的骨骼肌葡萄糖攝取與利用。Picard等[14]發(fā)現(xiàn)黃體酮會導致胰島β細胞數(shù)目減少、INS釋放降低、糖耐量受損，進一步影響糖尿病的易感性，使糖尿病的進程加速。此外，Nunes等[15]指出，黃體酮可能通過氧化應激誘導細胞凋亡的機制對胰島β細胞產(chǎn)生毒害作用。越來越多的證據(jù)指明黃體酮與胰島素抵抗的增加相關[16-19]。

本研究是基于河南農(nóng)村隊列研究的一項病例對照研究，有較大的樣本量、嚴格的質(zhì)量控制、良好的黃體酮檢測方法等優(yōu)點，同時，本研究為病例對照設計，只能進行病因的初步探討而不能進一步地論證因果關系，需要大樣本的前瞻性隊列研究驗證黃體酮與T2DM的關聯(lián)性。然而，黃體酮與T2DM的關聯(lián)性在調(diào)整多種混雜因素后仍然存在，提示研究結果的穩(wěn)健性。本研究具有一定的應用價值，提示黃體酮水平高的人群，如妊娠期女性(尤其是孕中期女性)、某些導致黃體酮水平升高的疾病如黃體囊腫患者等，應注意血糖控制，加強膳食管理、體育鍛煉、血糖監(jiān)控等干預措施，預防糖尿病的發(fā)生。

綜上所述，在河南農(nóng)村男性與絕經(jīng)女性人群中，高濃度的血清黃體酮可能會增加T2DM的患病風險。這為T2DM高危人群的篩選、干預以及預防提供了新依據(jù)，同時為T2DM的病因?qū)W研究提供了新方向。