低劑量地西他濱聯(lián)合低劑量化療治療骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞過(guò)多的臨床療效

李夢(mèng)琳，王樹娟，王 沖，王偉瓊，孫 慧，孫 玲，姜中興，劉延方

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其伴原始細(xì)胞過(guò)多的亞型(MDS with excess blasts, MDS-EB)具有向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后差，生存時(shí)間短[1-2]。目前認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是治愈MDS-EB的唯一方法[1，3]。去甲基化藥物如地西他濱(decitabine, DAC)或阿扎胞苷能夠延長(zhǎng)部分患者生存期，既往報(bào)道[4-6]常規(guī)劑量DAC(20 mg·m-2·d-1)治療MDS的完全緩解率低，達(dá)到完全緩解(complete remission, CR)需要3～4個(gè)療程，骨髓抑制毒性嚴(yán)重，限制了該藥的廣泛應(yīng)用。國(guó)產(chǎn)DAC的可及性為臨床探討不同劑量，尤其是低劑量DAC聯(lián)合低劑量化療治療MDS-EB提供了可能。本研究分析了低劑量(≤15 mg·m-2·d-1)DAC單藥或聯(lián)合低劑量化療方案治療MDS-EB的臨床療效及不良反應(yīng)等，旨在為臨床安全應(yīng)用DAC治療不適合行HSCT的MDS-EB患者提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年4月至2018年12月初診且接受低劑量DAC治療的MDS-EB患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院后均予血常規(guī)、血生化、骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫表型等實(shí)驗(yàn)室檢查，按WHO(2016)分型標(biāo)準(zhǔn)可明確診斷為MDS-EB(原始粒細(xì)胞>5%)。②接受低劑量DAC治療至少1個(gè)療程，并能對(duì)其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。③均未行HSCT。所有患者均按MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(international prognostic staging system, IPSS)進(jìn)行預(yù)后分層[1]。

1.2治療方案88例患者根據(jù)治療方案不同分為2組。單藥組(n=34)：DAC 5～7 mg·m-2·d-1持續(xù)應(yīng)用10 d，或15 mg·m-2·d-1持續(xù)5 d，靜脈滴注，28 d為一個(gè)療程。DAC聯(lián)合低劑量化療方案組(聯(lián)合組,n=54)：如DAC+CAG方案中DAC用法及用量同單藥組；阿克拉霉素20 mg,第1、3、5天靜脈滴注；阿糖胞苷10 mg/m2，12 h 1次，第1～7天靜脈滴注；粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg/d，第1～7天皮下注射。DAC+MA方案中DAC用法及用量同單藥組；米托蒽醌 10 mg/m2，第1～7天靜脈滴注；阿糖胞苷100 mg/m2，第1～7天靜脈滴注。28天為一個(gè)療程。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(如3級(jí)以上感染及骨髓抑制)，根據(jù)情況適當(dāng)延遲下一療程的治療?；熯^(guò)程中每2 d監(jiān)測(cè)患者體溫一次，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及生化指標(biāo)等，必要時(shí)輸注成分血支持治療(當(dāng)血紅蛋白<60 g/L時(shí)，輸注懸浮紅細(xì)胞；血小板計(jì)數(shù)<30×109個(gè)/L，輸注機(jī)采血小板)，出現(xiàn)發(fā)熱等感染表現(xiàn)時(shí)，予抗感染等治療，直至骨髓及外周血指標(biāo)恢復(fù)正常。

1.3臨床療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南(2019年版)[1，7]判定療效?？傮w反應(yīng)率(overall response rate, ORR)為CR、部分緩解(partial remission, PR)、骨髓完全緩解(marrow complete remission, mCR)、血液學(xué)改善(hematopoietic improvement, HI)例數(shù)之和與總例數(shù)的比值。本研究以患者治療期間達(dá)到的最佳療效來(lái)進(jìn)行療效分析。不良反應(yīng)分級(jí)根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(Version 4.0)進(jìn)行判定，其中血細(xì)胞減少按照每個(gè)療程化療期間及化療結(jié)束后細(xì)胞最低水平進(jìn)行分級(jí)。

1.4隨訪隨訪時(shí)間從疾病確診之日起至2018年12月31日止。隨訪資料來(lái)源于患者的門診、住院病歷資料及電話隨訪記錄。總生存(overall survival, OS)時(shí)間定義為確診至隨訪截止日期或患者死亡日期。無(wú)進(jìn)展生存(progression free survival, PFS)時(shí)間定義為從治療開始至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或患者死亡的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)。2組患者臨床特征及療效的比較采用秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較采用秩和檢驗(yàn),生存分析采用Kaplan-Meier法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.12組臨床特征的比較聯(lián)合組MDS-EB-Ⅱ型患者比例及IPSS中危-2+高?；颊弑壤哂趩嗡幗M，2組患者的年齡、性別、治療前血象及化療療程數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 2組患者臨床特征分析

2.22組療效比較2組均無(wú)PR病例。單藥組CR 7例，mCR 11例，HI 4例，治療失敗12例，聯(lián)合組分別為26、26、0、2例，聯(lián)合組總體療效優(yōu)于單藥組(χ2=4.100，P<0.001)。聯(lián)合組ORR為96.3%(52/54)，高于單藥組[64.7%(22/34)](χ2=13.049，P<0.001)；CR率為48.1%(26/54)，亦高于單藥組[20.6%(7/34)](χ2=6.761，P=0.009)。

2.32組不良反應(yīng)比較88例患者均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制和感染。其中，聯(lián)合組中性粒細(xì)胞減少較單藥組嚴(yán)重，其他指標(biāo)2組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

表2 2組不良反應(yīng)比較 例

2.4生存分析兩組患者PFS生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.532，P=0.112)，OS生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.081，P=0.024)(圖1)，聯(lián)合組預(yù)后好于單藥組。

單藥組隨訪期間有11例患者死亡，其中4例死于嚴(yán)重感染，1例死于急性心肌梗死，余6例死于院外(具體死因不詳)；聯(lián)合組有9例死亡，4例死于嚴(yán)重感染，1例死于顱內(nèi)出血，余4例死于院外(具體死因不詳)。

圖1 單藥組與聯(lián)合組PFS(左)和OS(右)生存曲線

3 討論

WHO(2016)血液腫瘤分型將MDS-EB按骨髓原始細(xì)胞占有核細(xì)胞比例的不同分為MDS-EB-Ⅰ、MDS-EB-Ⅱ。研究[1，3]表明，25%MDS-EB-Ⅰ和55%MDS-EB-Ⅱ患者在治療第1年進(jìn)展為AML，目前沒有一種藥物能夠?qū)⑵渲斡?，HSCT是唯一的方法。但MDS患者一般以中老年人居多，因年齡偏高、免疫力低下、臟器功能不全等因素，難以承受異基因HSCT[1，8]。近幾年，隨著表觀遺傳學(xué)的不斷進(jìn)展，研究[9]發(fā)現(xiàn)DNA甲基化異常與MDS的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)，同時(shí)由于甲基化過(guò)程的可逆性，去甲基化成為治療MDS的一種新方式。DAC作為一種去甲基化藥物，為當(dāng)前治療MDS的常用藥物，既往研究多為單藥應(yīng)用，劑量偏大，雖可改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期，但因毒副反應(yīng)嚴(yán)重，限制了其廣泛應(yīng)用[3-4]。

近年來(lái)研究[4，10]發(fā)現(xiàn)，DAC單藥治療MDS-EB的ORR較低(38.9%～67.9%)。故國(guó)內(nèi)外許多研究[10-12]將DAC與其他治療方案聯(lián)合應(yīng)用治療MDS，比如組蛋白去乙?；敢种苿?、蛋白激酶、參與細(xì)胞代謝酶藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1/PD-L1)等。國(guó)內(nèi)有研究[11]采用DAC聯(lián)合低劑量IA方案治療MDS-EB，1～2個(gè)療程后ORR為100%，CR率為21.1%，中位PFS為10個(gè)月，優(yōu)于單用DAC治療(ORR為38.9%，中位PFS為6個(gè)月)。還有研究[5-6]將DAC聯(lián)合CAG方案或HAG方案，治療效果亦優(yōu)于單用DAC。上述研究應(yīng)用的DAC劑量均偏高，故其骨髓抑制毒性較大。隨著國(guó)產(chǎn)DAC的上市，每支10 mg的劑型使得探討低劑量DAC治療MDS成為可能。

本研究回顧性分析了接受低劑量DAC或低劑量DAC聯(lián)合低劑量化療治療的88例MDS-EB患者的資料，單藥組ORR為64.7%，CR率為20.6%，聯(lián)合組ORR為96.3%，CR率為48.1%，且聯(lián)合組預(yù)后較單藥組明顯改善，與既往研究[4-6，10-11]中較大劑量DAC的療效相近。此外，聯(lián)合組中MDS-EB-Ⅱ型患者所占比例高，且聯(lián)合組預(yù)后相對(duì)高危者比例高于單藥組，研究[4，13]發(fā)現(xiàn)此二者是MDS-EB預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示低劑量DAC單藥或其聯(lián)合其他方案化療后主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及繼發(fā)感染，非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低，與既往報(bào)道[4-6,11-12，14-16]類似；此外，與單藥組相比，聯(lián)合組化療后中性粒細(xì)胞減少較嚴(yán)重，但經(jīng)對(duì)癥處理可恢復(fù)。

綜上所述，低劑量DAC聯(lián)合低劑量化療治療MDS-EB比單用低劑量DAC總體療效更佳，緩解率高，生存時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)身體狀況差且不適合行HSCT的MDS-EB患者更有應(yīng)用價(jià)值。但本研究為單中心回顧性分析，存在著病例數(shù)相對(duì)較少，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，且部分病例資料完整性欠佳等不足，需要前瞻性多中心研究進(jìn)一步明確該方案的療效。