何時找到新冠病毒的克星？

陳冰

2020年2月9日，在合肥金域醫(yī)學(xué)檢驗實驗室。

新冠肺炎疫情已經(jīng)出現(xiàn)了近兩個月，但是有關(guān)新冠病毒本身太多的問號仍然困擾著全球科學(xué)家。它的天然宿主到底是誰？疫源在哪里？為什么有如此強大的傳染力？它的傳播途徑到底有哪些？一個個謎題仍然沒有答案。

此前，基因測序等研究結(jié)果顯示，新出現(xiàn)的這種冠狀病毒與SARS冠狀病毒同屬冠狀病毒科的β屬冠狀病毒。美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）表示，從顯微鏡圖像來看，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）與MERS-CoV（中東呼吸綜合征冠狀病毒）和最初的SARS-CoV（非典，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒）看起來并無太大不同。但是科學(xué)家們對于它的致病機理和性狀研究還處于非常初級的階段。

2月11日，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事譚德塞在日內(nèi)瓦舉行的新型冠狀病毒全球研究與創(chuàng)新論壇上宣布，將新型冠狀病毒所致的疾病正式命名為“COVID-19”，其中“CO”代表“冠狀”，“VI”為“病毒”，“D”為“疾病”。

經(jīng)過兩天的討論，全球科研人員達成了一份“科研路線圖”。世衛(wèi)組織首席科學(xué)家蘇米婭·斯瓦米納坦說，從緊迫性來看，目前首要的任務(wù)是研發(fā)出更加簡便易行的確診工具，以便用在基層社區(qū)，“因為目前的PCR檢測方法對實驗室環(huán)境提出了較高要求”。

斯瓦米納坦還指出，如何為確診入院病人提供最佳治療護理方案也是需要迅速解決的問題;此外，科學(xué)界亟待研究病毒傳染方式和開展相關(guān)流行病學(xué)分析，研究范圍包括病毒發(fā)源地、病毒如何從動物傳染到人、易感人群年齡段、潛在慢性病和環(huán)境條件如何影響病情、隔離等干預(yù)手段的影響等。

中期研究目標則將集中在疫苗和治療藥物的研發(fā)。斯瓦米納坦說，目前已存在幾種候選疫苗，大約三四個月后，其中一種將進入臨床試驗階段，但距離廣泛使用還可能需要12到18個月的時間，現(xiàn)在科研人員需要討論如何在候選疫苗中篩選出優(yōu)先投入臨床試驗的疫苗。

由此可見，全球科學(xué)家都在加速推進確診工具和抗疫藥物的研發(fā)。

一段時期以來，每一個抗疫藥物臨床研究消息的發(fā)布都會引發(fā)重大關(guān)注，甚至讓不少人產(chǎn)生了“神藥”的錯覺。我們當然非常期待能夠在短時間內(nèi)找到對抗新冠肺炎的“特效藥”，將病毒“一劍封喉”。但是，短時間內(nèi)指望開發(fā)出全新的藥物或者疫苗，在技術(shù)上是做不到的，因為這不符合藥物開發(fā)的基本規(guī)律。

現(xiàn)在，讓我們祈禱科學(xué)家們在與病毒的賽跑中能夠跑得快一點，更快一點，盡早傳出令人振奮的好消息。

新冠核酸檢測，仍有難點

科學(xué)家們在很短時間內(nèi)就鎖定了新冠病毒這種全新病原體，這是一個非常了不起的成就。1月8日，中國疾控中心正式宣布發(fā)現(xiàn)一種新型冠狀病毒是此次疫情的病原體，1月10日發(fā)布新型冠狀病毒的基因序列，并完成PCR診斷試劑的開發(fā)和測試。1月11日，中國疾控中心開始向武漢提供新型冠狀病毒檢測試劑。

美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）表示，從顯微鏡圖像來看，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）與MERS-CoV（中東呼吸綜合征冠狀病毒）和最初的SARS-CoV（非典，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒）看起來并無太大不同。

因為確定了新病原體的存在，同時臨床癥狀又相對不是那么典型（不太容易和其他呼吸道疾病區(qū)分），因此借助最新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，利用PCR或者基因測序的方法明確病原體的存在，再做出確診就是個很穩(wěn)妥的辦法。

但利用PCR方法檢測病原體，也有自己的弱點。PCR檢測是特異性不錯、但是敏感度不高的方法——通俗地說，就是很多患者明明有病毒感染，但就是測不出來，容易出現(xiàn)“假陰性”。

2月5日，危重癥醫(yī)學(xué)專家、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長王辰院士接受央視采訪時表示，“對于真是這個病的病人，也不過只有30%-50%的陽性率。通過（采集疑似病患）咽拭子的辦法，還是有很多假陰性的。核酸沒有發(fā)現(xiàn)，但是實際上是的”。

相關(guān)的媒體報道也佐證了這一說法。

北京中日友好醫(yī)院收治了一名武漢來京發(fā)熱肺炎患者，患者入院前，三次咽拭子新冠病毒核酸檢測均為陰性，甲流核酸檢測陽性，但入院后插管上呼吸機，通過肺泡灌洗檢測發(fā)現(xiàn)新冠病毒核酸陽性。

在浙江一家醫(yī)院，有的病人測了6次核酸試劑都為陰性，直到第7次才測出陽性。而武漢的很多醫(yī)生反饋，核酸檢測試劑盒核酸檢出率低，許多病例要重復(fù)多次檢測，有的病人咽拭子陰性，但肺細胞灌洗液里有病毒。

剛剛?cè)ナ赖睦钗牧玲t(yī)生，在1月11、12號就有發(fā)熱癥狀住院，之后住進重癥監(jiān)護室，但兩次核酸檢測結(jié)果均為陰性，直到2月1日核酸檢測結(jié)果才顯示陽性。

從理論上來說，符合質(zhì)量標準且經(jīng)過臨床驗證的核酸試劑盒檢測是確診新冠肺炎的金標準，為何現(xiàn)在核酸檢測的假陰性如此之高？

相關(guān)專家指出，咽拭子的采集方式是在患者的口腔和鼻腔取樣，但是它們都屬于上呼吸道，而新冠病毒主要是在肺的深部，離大氣管較遠，感染者又較多干咳、痰液不多，所以上呼吸道病毒含量相對較低，增加了“假陰性”的概率。

事實上，根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的新冠肺炎實驗室檢測技術(shù)指南，對標本采集的種類、方法、包裝和保存等都有嚴格要求。其中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都可能導(dǎo)致“假陰性”。

與此同時，新冠病毒試劑盒本身的質(zhì)量問題也可能帶來檢測的不確定性。

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)系教授楊蓉西在接受《知識分子》采訪時指出，PCR或者real-tine PCR的試劑盒，正常情況下IVD三類試劑盒（核酸類是三類證）從研發(fā)到臨床再到拿證要3-5年，甚至更長。此次為了應(yīng)對緊急公共衛(wèi)生事件，簡化一部分研發(fā)以及臨床試驗的流程，“假陰性”說明好些試劑盒在早期研發(fā)的時候，并未完成試劑的優(yōu)化、質(zhì)控、靈敏度特異性測試等等，所以導(dǎo)致靈敏度不夠，檢測的結(jié)果不穩(wěn)定。

“嚴格按照流程開發(fā)出來的符合質(zhì)量標準且經(jīng)過臨床驗證的核酸試劑盒確實可以作為金標準。但是新型冠狀病毒的檢測試劑盒是從無到有的原研開發(fā)，沒有標準流程可以照搬，理論上是需要較長的開發(fā)時間，目前的試劑盒多數(shù)是倉促上線缺乏臨床驗證，質(zhì)量不穩(wěn)定。”

正是考慮到核酸檢測可能出現(xiàn)漏檢，國家衛(wèi)健委最新發(fā)布的新冠肺炎診療方案中，強調(diào)核酸檢測不是唯一標準，還要結(jié)合流行病學(xué)史（發(fā)病前14天內(nèi)有武漢旅行史等）、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、肺炎影像學(xué)特征等）因素進行判斷。針對湖北省疫情特點，在湖北省的病例診斷分類中增加了“臨床診斷”，以便患者能夠早診早治，進一步提高救治成功率。

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在瑞士日內(nèi)瓦宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”。

因為診斷標準的變化，2月12日到2月13日一夜之間，湖北省新增確診病例超過了1萬例，其中臨床診斷病例13332例。在此之前，湖北省每天的新增病例為1000多例。從1000到1萬，恰恰說明了那些在醫(yī)學(xué)上無法確診、卻又是新冠病毒患者的人終于可以得到治療了。這對湖北、對全國而言，都是一個巨大的利好。

2月11日，由深圳大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院及深圳市天深醫(yī)療器械有限公司宣布新研發(fā)的單人份2019新型冠狀病毒IgM和IgG抗體化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒，通過血液樣本檢測，操作簡單，實驗人員15分鐘內(nèi)可學(xué)會操作。重要的是，血清一般不含有冠狀病毒或者含毒量低，可以大大降低醫(yī)護人員職業(yè)暴露風(fēng)險，而且22分鐘即可得到檢驗結(jié)果。目前試劑已經(jīng)開始進行臨床試驗并申報了國家新冠肺炎診斷試劑盒綠色通道，申報NMPA證書。

2月16日，全國新型冠狀病毒感染肺炎醫(yī)療救治專家組成員、上海醫(yī)療救治專家組成員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科主任胡必杰在接受記者采訪時指出，核酸檢測費時費力，全面普查暫時無法實現(xiàn)。希望推出一種簡易、快速的新冠病毒檢測產(chǎn)品，更方便給到醫(yī)療機構(gòu)使用;或者能供普通人尤其是正在接受隔離醫(yī)學(xué)觀察的人員使用。這樣初篩后可立即分類管理，合理處置，即不遺漏感染尤其是輕癥或隱性感染，也可避免不必要的隔離造成資源浪費，這將進一步提升疫情防控能級。

藥物研發(fā)，要快也要警惕“病急亂投醫(yī)”

短期內(nèi)不可能開發(fā)出全新的藥物，所以眼下科學(xué)家們關(guān)注的還是“老藥新用”這樣一種比較現(xiàn)實的方式。不過，在經(jīng)歷了雙黃連鬧劇后，我們知道所謂 “重大突破”“重大研究成果”，都不過是體外細胞實驗，更別說還沒有經(jīng)過動物試驗、臨床試驗，距離真實有效、臨床可用的藥物還有十萬八千里。

2 月 15 日，全國首個潛在治療新冠肺炎藥物“法維拉韋”獲批上市，這是在疫情期間全國第一個批準上市的對新冠肺炎具有潛在療效的藥物，將對疫情防治發(fā)揮重要作用。

除了法維拉韋之外，目前治療新冠肺炎還有兩個臨床試驗西藥——磷酸氯喹和瑞德西韋，它們對治療新冠肺炎初步顯示了較明顯的療效和較低的不良反應(yīng)。其中，最受關(guān)注的藥物是瑞德西韋。這種藥物因為被用于美國第一個新冠肺炎患者的治療起到了顯著效果，而被公眾寄予厚望，甚至有人還把這種藥物應(yīng)景地翻譯成了“人民的希望”（remdesivir）。

目前，瑞德西韋原研藥企吉利德已與中國衛(wèi)生部門達成了協(xié)議，支持對新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染者開展兩項臨床試驗，以確定瑞德西韋作為冠狀病毒潛在治療手段的安全性和有效性。這兩項臨床試驗均在武漢啟動，臨床使用暫無明顯的不良反應(yīng)。這無疑是一個積極的信號。

此外，全國第1、2例新冠肺炎逝世患者的遺體解剖工作2月16日先后在武漢金銀潭醫(yī)院完成，并成功拿到新冠肺炎病理。由解剖獲得的新冠肺炎病理，對于探索新冠肺炎患者臨床的病理改變、疾病機制等有重大幫助，并能從根本上尋找新冠肺炎的致病性、致死性，給未來臨床治療危重癥患者提供依據(jù)。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)嵙妱诺纳虾?，面對來勢洶洶的新型冠狀病毒，也在疾病診斷、新藥研發(fā)和疫苗研制方面與新冠肺炎病毒正面交鋒。上海市科委緊急啟動了應(yīng)急科技攻關(guān)專項，聚焦流行病學(xué)研究、檢測試劑研發(fā)，藥物和疫苗研發(fā)等的科研攻關(guān)力度。

斯微生物與東方醫(yī)院合作開展了mRNA候選疫苗的研發(fā)工作，第一批小樣已于近日送達國家有關(guān)部門開展藥效實驗。在治療新冠肺炎新藥的研究方面，上海正在組織優(yōu)勢力量，加快新藥發(fā)現(xiàn)和研究的速度。

上?？萍即髮W(xué)研究團隊測定新型冠狀病毒3CL水解酶（Mpro）高分率晶體結(jié)構(gòu)，可以提供給藥物研發(fā)的科技人員開展新藥研究。中科院上海藥物所攻關(guān)團隊圍繞建立新冠病毒蛋白水解酶抑制劑高通量篩選模型等開展研究，以期快速發(fā)現(xiàn)活性化合物，突破新藥發(fā)現(xiàn)速度的瓶頸。日前已完成了新型冠狀病毒體外評價模型的微量化，建立及優(yōu)化了自動化篩選體系，并完成了4萬樣次化合物初步篩選，發(fā)布了30個潛在抗新型冠狀病毒化合物清單，這將有力地推動抗新冠肺炎藥物的研發(fā)。復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)實驗室和市疾病控制中心的兩個P3實驗室已經(jīng)成功分離了共計4株新冠病毒毒株，為抗病毒藥物的篩選和活性評價提供了非常重要的條件。

2020年2月14日，武漢江夏方艙醫(yī)院開始收治病人，這是武漢首個以中醫(yī)為主的方艙醫(yī)院，中國工程院院士張伯禮率領(lǐng)醫(yī)療團隊，在這里開展中醫(yī)中藥對新冠肺炎的臨床治療、臨床研究。

根據(jù)中國臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)，截至2月12日，注冊為“新型冠狀病毒”的臨床試驗已經(jīng)有60多個，臨床試驗內(nèi)容除了多種西藥之外，還有干細胞、中藥、中藥注射劑以及社區(qū)干預(yù)療法。

有專家擔(dān)憂，蜂擁而上的治療方法會不會影響真正的藥物試驗？畢竟臨床試驗用于檢驗藥物的作用，并非多多益善。每檢測一種藥物，都需要耗費多種資源。尤其在臨床工作量極大的背景下，開展過多的新藥臨床研究，還會占用臨床醫(yī)護人員的大量精力。越是在緊急的情況下，走到臨床試驗的方案越要能給出足夠的邏輯和依據(jù)，不能隨意降低標準，更不能“病急亂投醫(yī)、亂用藥”，否則將會影響真正應(yīng)該試驗的藥物。

無論什么藥物，最終都要用在病人身上，安全性和有效性是最必要的前提。臨床藥物研發(fā)之所以要分一期、二期、三期試驗，就是要在不同試驗進程中，通過雙盲、隨機等安排，驗證其安全性和有效性。是否有毒副作用、會不會留下后遺癥，都需要數(shù)據(jù)說話。

“有效”治療新冠肺炎的藥物離臨床實踐還有很長的路要走。期盼“神藥”的出現(xiàn)，既不現(xiàn)實，也不科學(xué)。