聚氨酯用作抗癌藥物載體的研究進展*

張菘 周瑜 劉靜怡 陳紅祥 陶旺旺

(武漢科技大學(xué) 煤轉(zhuǎn)化與新型炭材料湖北省重點實驗室 湖北武漢 430081)

癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命,化療是癌癥治療的主要方法和手段之一,但目前臨床上使用的抗癌藥物通常為疏水性小分子,其在體內(nèi)很容易被快速清除,且無選擇性,故其生物利用度大大降低。為了延長疏水性抗癌藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間,達到高效低毒的治療效果,將聚合物用作抗癌藥物的輸送載體已成為該領(lǐng)域的研究熱點[1-2]。

聚氨酯是一種重要的聚合物,其具有良好的生物降解性和生物相容性,且分子鏈段有靈活的“可裁剪”性,即通過分子設(shè)計可獲得多種化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能特性的聚氨酯材料,因此近年來聚氨酯在抗癌藥物載體領(lǐng)域的研究引起眾多科學(xué)工作者的關(guān)注[3-4]。根據(jù)聚氨酯抗癌藥物載體功能特性的不同,可將其分為靶向輸送型、敏感釋藥型和增強攝取型3種類型,以下將從這3個方面對聚氨酯在抗癌藥物載體領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀進行介紹。

1 靶向輸送型聚氨酯藥物載體

腫瘤部位血管生長旺盛,使得病變部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞縫隙遠大于正常內(nèi)皮細(xì)胞間隙,那么具有特定粒徑范圍(<200 nm)的載藥微粒在血液循環(huán)過程中進入腫瘤部位的機會就會增多,即通過通透與滯留效應(yīng)(EPR)使載藥微球富集在病灶部位,然后再釋放所載藥物,起到抗癌作用[5-6]。

兩親性聚氨酯在水溶液中可自組裝形成核-殼結(jié)構(gòu)的納米膠束,其疏水性內(nèi)核可包裹疏水性藥物,對其起到增溶作用,親水性外殼可為疏水性內(nèi)核提供有效的空間保護,并賦予膠束良好的水溶性,起到穩(wěn)定膠束的作用,從而延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間,又可通過EPR效應(yīng)的被動靶向作用輸送藥物,因此兩親性聚氨酯形成的納米膠束適用于作疏水性抗癌藥物的載體材料[3]。Wang等[7]以聚己內(nèi)酯為疏水鏈段,聚乙二醇單甲醚為親水鏈段,制備了幾種不同臂數(shù)(支鏈數(shù))的兩親性聚氨酯,研究發(fā)現(xiàn)它們經(jīng)自組裝均可形成粒徑小于100 nm的膠束,當(dāng)膠束溶液濃度從1.0 mg/mL稀釋至0.001 mg/mL時,膠束粒徑基本不變,且隨臂數(shù)的增加,其粒徑減小,載藥能力增強,釋藥速率降低。說明所得聚氨酯納米膠束有良好的穩(wěn)定性,且對疏水性藥物具有較好的包載能力和緩釋效果,通過改變臂數(shù)還可調(diào)節(jié)膠束的粒徑以及載藥和釋藥性能。

為了進一步提高載藥體系在病灶部位的濃度,增強抗癌效果,根據(jù)腫瘤細(xì)胞表面某些受體過度表達(即它們的含量在腫瘤部位比正常組織高)的特點,將葉酸、多肽等配體引入聚合物,可通過載體與細(xì)胞表面的特異性相互作用,使聚合物載藥體系主動靶向至腫瘤部位,從而增強載藥體系的選擇性,進一步減小毒副作用,提高療效[8]。如Pan等[9]將葉酸引入聚氨酯側(cè)鏈(FPU75),發(fā)現(xiàn)相對于不含葉酸的聚氨酯(BPU),FPU75膠束在人口腔表皮樣癌細(xì)胞(KB細(xì)胞)中的熒光強度明顯增強,且其載藥膠束的半抑制濃度值(0.30 μg/mL)大大低于BPU的(0.85 μg/mL)。這表明在葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用下可以提高腫瘤細(xì)胞對含葉酸聚氨酯載藥體系的攝取能力,進而有助于提高抗癌療效。

另外,將磁性納米物質(zhì)引入載藥體系后,在外加磁場的引導(dǎo)作用下也可使載藥體系定向于病變部位。Ding等[10]將納米Fe3O4包載到聚氨酯膠束中,發(fā)現(xiàn)該膠束向外加磁場方向移動并聚集,表現(xiàn)出一定的磁響應(yīng)性,有望通過磁靶向?qū)崿F(xiàn)載體在病灶部位的濃集。

2 敏感釋藥型聚氨酯藥物載體

聚合物藥物載體通過被動靶向或主動靶向等方式輸送至病灶部位后,需將藥物釋放出來才能發(fā)揮藥效。載藥體系可以通過擴散作用和聚合物的降解緩慢釋放藥物,也可利用腫瘤微環(huán)境與正常組織的差異,將對酸敏感、還原敏感和酶敏感的化學(xué)鍵引入到聚合物鏈中,使其在腫瘤微環(huán)境獨特的刺激條件下斷鍵而及時釋放藥物,達到局部治療目的[7,11-13]。

正常組織的pH值約為7.4,而癌組織及其細(xì)胞內(nèi)偏酸性。根據(jù)這個特點,Binauld等[11]和Zhou等[14]制備了一種含腙鍵的聚氨酯納米膠束,發(fā)現(xiàn)在pH值為4.0～6.0下聚合物可斷鏈,呈現(xiàn)出酸敏感性,這將有利于所載藥物在腫瘤部位的及時釋放。Ding等[10]和Guan等[15]根據(jù)谷胱甘肽(GSH)在細(xì)胞內(nèi)(2～10 mmol/L)和細(xì)胞外(2～20 μmol/L)含量的不同,將具有還原敏感性的二硫鍵引入聚氨酯疏水鏈段,發(fā)現(xiàn)在10 mmol/L GSH存在的條件下,可使聚合物鏈斷裂,從而增大了對所包載藥物阿霉素(DOX)的釋放速率,在較短時間內(nèi)其累積釋藥量可達90%以上。

藥物通過物理作用包載到聚合物中,易出現(xiàn)早釋或漏釋現(xiàn)象,從而導(dǎo)致病人產(chǎn)生嚴(yán)重的全身毒性等問題。針對這些問題,黃登程等[16]利用腙鍵將DOX鍵合到聚氨酯側(cè)鏈,制備了一種聚氨酯載體前藥(PU-hyd-DOX)。研究發(fā)現(xiàn)在pH值為7.4的緩沖溶液中,20 h內(nèi)其累積釋放量僅為2%;當(dāng)溶液pH值降低時,其藥物的累積釋放量明顯增加。這說明在正常生理環(huán)境下PU-hyd-DOX基本不釋藥,可降低在血液循環(huán)過程中DOX對正常組織的毒副作用,而在腫瘤部位酸性環(huán)境中PU-hyd-DOX又可斷鏈釋放藥物,且酸性越強釋藥速率越快。該實驗室還利用含羧基的聚氨酯與陽離子藥物鹽酸阿霉素間的靜電作用,在無需使用有機溶劑的條件下,制備了一種聚氨酯載藥體系(PUDOX),發(fā)現(xiàn)該體系在模擬人體正常生理條件下沒有出現(xiàn)藥物的早釋或暴釋,并具有良好的pH敏感釋藥性能,細(xì)胞毒性試驗結(jié)果證實其抗癌效果優(yōu)于純DOX的[17]。

3 增強攝取型聚氨酯藥物載體

目前臨床上應(yīng)用的抗癌藥物大部分是DNA毒化藥,如阿霉素、順鉑、喜樹堿等,它們只能通過損傷癌細(xì)胞核內(nèi)的DNA或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶來阻止DNA的復(fù)制,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。雖然目前有關(guān)聚氨酯抗癌藥物載體的研究報道有很多,但其所載藥物通常只有很少一部分能進入細(xì)胞核，并與細(xì)胞核中的DNA作用。為了增強腫瘤細(xì)胞對聚氨酯載藥體系的攝取能力,并使載體能夠逃脫溶酶體,讓更多的藥物分子進入細(xì)胞核,從而達到高效低毒的治療目的,根據(jù)表面帶負(fù)電的腫瘤細(xì)胞與帶正電的納米粒子間較強的親和力,以及陽離子納米粒子能夠逃脫溶酶體的特性,制備陽離子聚氨酯納米藥物載體一度引起人們極大興趣[10,18]。然而這些帶正電荷的聚合物在人體血液中循環(huán)時也易與表面帶負(fù)電的正常細(xì)胞及組織發(fā)生相互作用,而導(dǎo)致系統(tǒng)生物毒性。

為了保證聚氨酯載藥體系在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性,又能增強腫瘤細(xì)胞對其的攝取能力,利用正常組織和腫瘤組織pH值環(huán)境的不同,具有酸敏感電荷翻轉(zhuǎn)特性的聚氨酯藥物載體的研究已成為近年來該領(lǐng)域的一個熱點。如Xia等[19]將哌嗪和磺胺二甲嘧啶結(jié)構(gòu)單元引入聚氨酯,發(fā)現(xiàn)當(dāng)溶液pH值從9.0降到3.0時,呈現(xiàn)出電荷翻轉(zhuǎn)特性，即在較高pH值下聚合物膠束可通過磺胺基團的電離帶負(fù)電,而在較低pH值下又可通過哌嗪胺基團的質(zhì)子化而帶正電。He等[20]制備了一系列含叔氨基和羧基的聚氨酯(PS-PU),發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)宮頸癌細(xì)胞(HeLa細(xì)胞)的PS-PU/DOX納米膠束溶液的pH值從7.4降到6.5時,細(xì)胞核內(nèi)DOX的熒光強度明顯增強。結(jié)果說明pH值降低引起的叔氨基質(zhì)子化,使納米粒子表面電荷由負(fù)電轉(zhuǎn)變?yōu)檎姾?可增強腫瘤細(xì)胞對該載藥膠束的攝取能力,再通過質(zhì)子海綿效應(yīng)使溶酶體破裂后,將內(nèi)吞物釋放到細(xì)胞質(zhì)中,使更多的藥物分子能夠通過擴散作用經(jīng)核孔到達細(xì)胞核內(nèi),從而有助于提高抗癌療效。

4 結(jié)束語

聚氨酯由于具有良好的生物相容性、生物降解性和分子結(jié)構(gòu)可調(diào)性等特點,在抗癌藥物載體領(lǐng)域已得到了廣泛研究,并取得了一定的進展,不過目前大多仍處于體外測試階段。作為藥物載體,聚合物載藥體系注射到人體后需要經(jīng)過復(fù)雜而漫長的過程,克服重重屏障,才能將藥物輸送至細(xì)胞核,從而達到高效、低毒的治療效果。因此,設(shè)計和制備具有在細(xì)胞核內(nèi)定位濃集、及時釋放藥物的聚氨酯抗癌藥物載體及其在體內(nèi)的應(yīng)用研究是該領(lǐng)域的一個重要發(fā)展方向。