轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控脂肪組織生熱過程研究進(jìn)展

李欣蔚，劉紅霞，何朝勇

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009）

目前，肥胖及其代謝綜合征已成為21 世紀(jì)威脅人類健康的主要代謝疾病。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生率逐年增加[1]。肥胖系由于人體長期儲存的能量大于消耗的能量，造成白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT） 和 棕 色 脂 肪 組 織（brown adipose tissue，BAT）的不平衡。BAT 與WAT 在形態(tài)和功能上完全不同。WAT 是儲存過剩能量的主要組織[2]，BAT 是一種耗能組織，與骨骼肌不同，寒冷時(shí)可通過非顫抖性產(chǎn)熱來維持體溫[3]。非顫抖性產(chǎn)熱時(shí)需要消耗大量的脂肪酸和葡萄糖，然后通過線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)將脂肪轉(zhuǎn)化為熱能[4]。人類在出生后WAT 開始出現(xiàn)，并隨著年齡的增長而增多，而BAT 在胎兒期出現(xiàn)，在嬰兒期達(dá)到高峰，并隨著年齡增長而減少[5]。所以早期研究認(rèn)為，成年人的BAT 水平較低且無功能。隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家對健康成人進(jìn)行18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）后發(fā)現(xiàn)，人體中每50 g BAT完全活化后，通過消耗每日攝入物質(zhì)的20%來產(chǎn)生熱量[6]。因此與運(yùn)動減肥不同，BAT 通過改善人體的糖代謝和脂質(zhì)代謝，進(jìn)而降低體質(zhì)量和改善肥胖狀態(tài)。

同時(shí)，在某些條件下，例如慢性冷環(huán)境適應(yīng)或β3 腎上腺素能受體（β3-AR）激動劑，會引起WAT轉(zhuǎn)化為具有BAT 特征的脂肪組織，促進(jìn)機(jī)體多余的能量釋放?！白厣钡腤AT 被稱為米色脂肪組織，其具有部分BAT 的特征，例如，解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）高表達(dá)，同時(shí)表達(dá)較多數(shù)量的線粒體等。WAT 棕色化后，與經(jīng)典的BAT 相同，通過非顫抖性產(chǎn)熱促進(jìn)機(jī)體能量消耗，改善機(jī)體糖脂代謝。因此，這種將能量儲存轉(zhuǎn)變?yōu)槟芰肯牡姆绞?，成為治療肥胖的新策略[7]。

目前研究表明，小鼠的棕色脂肪和米色脂肪在很多方面不同。首先，來源不同。譜系追蹤顯示，經(jīng)典的小鼠棕色脂肪細(xì)胞來源于表達(dá)MYF5、PAX7基因的平滑肌細(xì)胞[8]，而小鼠的米色脂肪細(xì)胞來源于表達(dá)SMA、MYH11、PDGFRa或PDGFRb基因的小鼠祖細(xì)胞[9-11]。也有研究證明部分米色脂肪細(xì)胞如前皮下、后腹膜、后皮下脂肪組織細(xì)胞，來源于表達(dá)PAX3和/或MYF5基因的小鼠祖細(xì)胞[12-13]。第二，維持生熱活性的能力不同。在撤去冷刺激一段時(shí)間后，米色脂肪發(fā)生線粒體自噬，恢復(fù)成白色脂肪，脂滴呈單室樣。棕色脂肪線粒體仍保持較高活性，脂滴仍呈多室樣。第三，產(chǎn)熱機(jī)制不同。棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱機(jī)制依賴于UCP1，而米色脂肪細(xì)胞有獨(dú)特的產(chǎn)熱機(jī)制。表1 對這3 種脂肪細(xì)胞的形態(tài)、來源、基因表達(dá)和生熱機(jī)制進(jìn)行了比較。

1 不同脂肪組織的生熱機(jī)制

1.1 經(jīng)典的棕色脂肪生熱機(jī)制

經(jīng)典的BAT 主要通過UCP1 解偶聯(lián)氧化磷酸化，使得線粒體ATP 合成受阻，產(chǎn)生熱量[14]。低溫刺激交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）可促進(jìn)BAT 中UCP1 的合成。NE 通過脂肪組織細(xì)胞膜上的β3-AR 激活環(huán)腺苷酸（adenylate cyclase，cAMP），cAMP 刺激cAMP 依賴的激酶A（cyclic-AMP dependent protein kinase A，PKA）磷酸化下游蛋白，例如cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP responsive element binding protein，CREB）和PPAR-γ[15]。同時(shí)，cAMP 通過p38/增殖蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2），從而使得下游轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α 表達(dá)升高[16]。此外，PRDM16 為特異性調(diào)節(jié)棕色脂肪生成和維持其生熱活性的重要因子，促進(jìn)BAT 生成，同時(shí)在BAT 和WAT 形成過程中起到“開關(guān)”的作用[17]，其機(jī)制與PRDM16 結(jié)合C 末端結(jié)合蛋白（C-terminal-binding protein，CtBP）形成復(fù)合物、促進(jìn)PPAR-γ 和PGC-1α 的表達(dá)有關(guān)，而這2 種轉(zhuǎn)錄因子可共同作用于UCP1的啟動子，促進(jìn)其表達(dá)[15]。另一方面，PRDM16 可結(jié)合CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CCAAT/enhancer binding protein-β，C/EBP-β），抑制WAT 特異性基因表達(dá)[15]（見圖1）。

BAT 還可以通過釋放內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，通過自分泌或旁分泌的作用，增加UCP1 的表達(dá)，從而激活棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱途徑。研究表明，BAT 與其他組織可以釋放以下幾種調(diào)節(jié)因子來調(diào)節(jié)脂肪組織的生熱過程：1）棕色脂肪細(xì)胞釋放的三碘甲狀腺氨酸（triiodothyronine，T3）通過腎上腺素的信號通路增加了脂肪酸氧化和線粒體呼吸、線粒體自噬和線粒體生物發(fā)生；另外在BAT 中，2 型碘甲腺原氨酸脫碘酶（type II iodothyronine deiodinase，DIO2）可以將甲狀腺激素原轉(zhuǎn)化為T3，因此DIO2缺失的小鼠將無法應(yīng)對寒冷刺激[18]。2）在運(yùn)動過程中，鳶尾素（irisin）是通過肌肉中PGC-1α 的下游靶標(biāo)Ⅲ型纖連蛋白域5（type III domain containing protein 5，F(xiàn)NDC5）蛋白剪切和修飾形成的，并在棕色脂肪細(xì)胞中可以通過p38/MAPK 信號通路促進(jìn)UCP1等產(chǎn)熱基因表達(dá)[19]。3）骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）對BAT 的形成有重要作用。其中，BMP4 促性多能干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)化，同時(shí)通過p38/MAPK 通路提高線粒體活性和誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因UCP1的表達(dá)，誘導(dǎo)BAT形成[20]。另外，BMP7 誘導(dǎo)PRDM16 和PGC-1α 表達(dá)，促進(jìn)UCP1的表達(dá)[21]。飲食以及寒冷刺激也可通過p38/MAPK通路以及CREB 磷酸化作用使得BAT 中BMP8b 表達(dá)增加。研究表明，BMP8b 可通過中樞和外周作用增強(qiáng)BAT 的活性[22]。4）成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF21）作為一種肝臟分泌的激素，其作用與調(diào)控糖代謝和改善胰島素抵抗相關(guān)。研究表明，BAT 中也可以合成FGF21，通過自分泌作用，使得BAT 中PGC-1α 表達(dá)增加，從而增加產(chǎn)熱基因UCP1等表達(dá)增加[23]。5）胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是腸道分泌的一種腸促胰島素，可顯著減少攝食，進(jìn)而改善肥胖和糖尿病等相關(guān)代謝疾病[24]，同時(shí)提高BAT 的產(chǎn)熱能力，通過增加能量消耗來減輕體質(zhì)量，并降低血漿TG 和葡萄糖水平[25]。因此GLP-1 通過刺激中樞的GLP-1 受體，刺激交感神經(jīng)，從而提高BAT 的活性[26]。

圖 1 棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱機(jī)制Figure 1 The thermogenic mechanism of brown adipocytes

1.2 米色脂肪的生熱機(jī)制

Granneman 等[27]證明，β3-AR 激動劑也可以增加UCP1-/-小鼠腹股溝WAT 的呼吸作用，說明白色脂肪棕色化后生熱機(jī)制與棕色脂肪不同，是不依賴于UCP1 調(diào)節(jié)的。Denton 等[28]提出，米色脂肪是通過ATP 依賴的肌漿網(wǎng)鈣泵（Sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2b，SERCA2b）/雷 諾 定 受體2（Ryanodine receptor 2，RyR2） 依 賴 性Ca2+循環(huán)途徑，促進(jìn)三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid，TAC）來維持產(chǎn)熱。由于棕色脂肪合成ATP 的能力較弱，在UCP1 缺失的情況下，不能完全補(bǔ)償機(jī)體所需的熱量[29]，因此目前UCP1 介導(dǎo)的生熱機(jī)制仍然在維持體溫和治療肥胖等代謝疾病中發(fā)揮著重要作用。

有研究表明，β3 腎上腺素信號通路以及PPAR-γ、PGC-1α、PRDM16 等都參與了白色脂肪棕色化過程。β3 受體激動劑作用于小鼠后，使得小鼠WAT 中產(chǎn)熱基因表達(dá)升高，例如DIO2、DNA斷裂因子相似蛋白A（cell-death-inducing DNAfragmentation-factor-like effector-A，CIDEA） 基 因和UCP1[30]；另外，β3-AR 激動劑處理過的白色脂肪細(xì)胞中三酰甘油分解加速，從而促進(jìn)了WAT棕色化的過程。使用PPAR-γ 激動劑羅格列酮處理小 鼠 后，WAT 中PGC-1α、PRDM16和UCP1等生熱基因表達(dá)升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PRDM16在PPAR-γ 激動劑誘導(dǎo)WAT 棕色化時(shí)起到重要作用，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）可以通過去乙?；? 促進(jìn)PPAR-γ 第293 和268 號 賴 氨 酸 位 點(diǎn) 乙 酰 化，使PRDM16 與PPAR-γ 結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，并促進(jìn)UCP1等下游基因表達(dá)，最終使得WAT 轉(zhuǎn)變?yōu)槊咨綶31]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，PRDM16 與鋅指蛋白516 形成復(fù)合物后，結(jié)合于UCP1的啟動子區(qū)域，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)UCP1的表達(dá)，促進(jìn)WAT 轉(zhuǎn)變?yōu)槊咨綶32]。PGC-1α 作為調(diào)節(jié)WAT 棕色化的另一重要因子，通過上調(diào)核呼吸因子1 基因（nuclear respiratory factor 1，NRF1）促進(jìn)線粒體轉(zhuǎn)錄因子基因（mitochondrial transcriptional factor A and B，mtTFa和mtTFb）表達(dá)，促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞中線粒體生成，同時(shí)PGC-1α 與UCP1的啟動子區(qū)域結(jié)合，上調(diào)UCP1 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱[33]。同時(shí)，棕色脂肪細(xì)胞通過p38/MAPK 通路形成并釋放FGF21，促進(jìn)WAT 中PGC-1α和UCP1等產(chǎn)熱基因表達(dá)增加和WAT 棕色化過程[34]。

2 調(diào)節(jié)不同脂肪組織生熱過程的轉(zhuǎn)錄因子

一般認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄因子直接識別并結(jié)合順式作用元件來調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄[35]。本文通過對轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)節(jié)UCP1基因進(jìn)行闡述，揭示不同轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控棕色和米色脂肪組織的生熱過程，包括轉(zhuǎn)錄 因 子Krüppel 樣 因 子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）和KLF15，核因子ⅠA（nuclear factor I A，NFIA）和Iroquois 同源蛋白家族（Iroquois homeobox protein，IRX）。 同 時(shí)PPAR-γ 和PRDM16 在棕色脂肪生熱過程和白色脂肪棕色化過程中發(fā)揮了重要作用，其中，早期B 細(xì)胞因子2（early B cell factor 2，EBF2）的作用與PPAR-γ相關(guān)，同源盒（homeobox，HOX）和H2.0 樣同源盒基因（H2.0-like homeobox gene，HLX）可以與PRDM16 結(jié)合（見表2）。

2.1 直接作用于解偶聯(lián)蛋白1 的轉(zhuǎn)錄因子

2.1.1 Krüppel 樣因子15 誘導(dǎo)解偶聯(lián)蛋白1 表達(dá) KLF是鋅指結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族的一個(gè)子類。它們與啟動子結(jié)合并作為輔激活子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)[36]。KLF成員KLF15 作為一種轉(zhuǎn)錄因子，通過結(jié)合UCP1的啟動子，在棕色脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)UCP1 的表達(dá)。據(jù)報(bào)道，大蒜素（allicin）不僅可以誘導(dǎo)PRDM16、UCP1等產(chǎn)熱標(biāo)志物表達(dá)升高和線粒體的生物發(fā)生，還可以誘導(dǎo)KLF15 在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞白色脂肪細(xì)胞（3T3-L1）中高表達(dá)[37]。KLF 家族也可通過激活ERK1/2 通路誘導(dǎo)脂肪生成[37]。在經(jīng)ERK 抑制劑PD98059 預(yù)處理的3T3-L1 細(xì)胞中，大蒜素可以同時(shí)使UCP1 和KLF15 的表達(dá)降低。因此ERK1/2通路與大蒜素介導(dǎo)的白色脂肪細(xì)胞棕色化有關(guān)，并且可以調(diào)節(jié)KLF15 的激活。此外，大蒜素可以促進(jìn)KLF15 與UCP1啟動子的結(jié)合，并且大蒜素可以增加小鼠的耗氧量，增加皮下血管的密度并減輕小鼠體質(zhì)量。綜上，ERK1/2 可誘導(dǎo)KLF15 表達(dá)，促進(jìn)UCP1 表達(dá)，導(dǎo)致分化的3T3-L1 脂肪細(xì)胞和腹股溝WAT 棕色化[38]。但是，我們?nèi)孕枰獎游锖团R床研究數(shù)據(jù)來揭示大蒜素參與米色脂肪生熱的具體過程。

表 2 不同轉(zhuǎn)錄因子在生熱過程中的調(diào)節(jié)作用Table 2 The regulating effects of different transcription factors in thermogenesis

2.1.2 核因子ⅠA 結(jié)合解偶聯(lián)蛋白1 增強(qiáng)子 NFIA是NFI 轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一，它通過直接與靶基因的啟動子區(qū)結(jié)合來激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，或通過招募其他轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因的表達(dá)[39]。研究顯示，NFI 在BAT 中表達(dá)，并且在寒冷或β3-AR受體激動劑刺激下，NFIA 在BAT 中表達(dá)量明顯升高。同時(shí)，在棕色脂肪細(xì)胞中過表達(dá)NFIA，使得UCP1等基因表達(dá)升高，而敲除PRDM16，NFIA 仍可刺激BAT 特異性基因（如UCP1和PGC-1a）的表達(dá)。同時(shí)在米色脂肪中敲除NFIA 使得白色脂肪棕色化相關(guān)基因（如PRDM16）表達(dá)降低。研究顯示，NFIA 和主要調(diào)節(jié)脂肪生成的轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ 共同結(jié)合到棕色脂肪相關(guān)基因（如UCP1）的增強(qiáng)子上，且NFIA 的結(jié)合先于PPAR-γ，以此提高基因的轉(zhuǎn)錄活性[40]。然而，同家族的轉(zhuǎn)錄因子NFIC 對脂肪細(xì)胞分化有負(fù)調(diào)控作用，因此NFIA 有可能也能參與棕色和米色脂肪細(xì)胞的分化過程[41]。

2.1.3 Iroquois 同源蛋白家族與解偶聯(lián)蛋白1 據(jù)報(bào)道，F(xiàn)TO基因是與肥胖相關(guān)的等位基因，其變異增加了肥胖的發(fā)生率。該基因發(fā)生變異后影響了IRX3 和IRX5 在早期脂肪細(xì)胞分化中的表達(dá)，并進(jìn)一步調(diào)控白色脂肪細(xì)胞棕色化，影響脂肪組織生熱活性[42]。

2.1.3.1 Iroquois 同源蛋白3 增加解偶聯(lián)蛋白1活性 IRX3 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)[43]和胰[44]中高表達(dá)，是IRX 家族的轉(zhuǎn)錄因子。同時(shí)研究顯示IRX3 作為FTO基因變異體的效應(yīng)因子，調(diào)控WAT 棕色化的過程[45]。同時(shí)研究顯示IRX3 作為FTO基因變異體的效應(yīng)因子，調(diào)控白色脂肪棕色化的過程[45]。在寒冷或β3-AR 激動劑刺激下，小鼠棕色脂肪中IRX3與UCP1 表達(dá)均有增加。IRX3-/-成熟米色脂肪細(xì)胞不僅表現(xiàn)為產(chǎn)熱標(biāo)志物（如PRDM16、UCP1、CIDEA 等）減少，還表現(xiàn)出呼吸能力下降，這與IRX3 可增加脂肪細(xì)胞UCP1的轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)[45]。同時(shí)有證據(jù)顯示IRX3 發(fā)生突變后降低了UCP1啟動子的活性，并增加了肥胖的發(fā)生率[45]。

2.1.3.2 Iroquois 同源蛋白5 抑制解偶聯(lián)蛋白1 胰島素通過降低淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的表達(dá)減少炎癥反應(yīng)，且在肥胖的發(fā)生過程中APP 的升高與胰島素抵抗有關(guān)[46]。IRX5 作為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控各自的靶基因，抑制脂肪生熱過程和白色脂肪棕色化，從而導(dǎo)致肥胖發(fā)生率增加[47-48]。與野生型小鼠相比，IRX5-/-小鼠表現(xiàn)為體質(zhì)量降低，脂質(zhì)沉積減少，且棕色脂肪中生熱相關(guān)基因如UCP1表達(dá)增加，耗氧量增加，同時(shí)APP 表達(dá)減少[47]。另外體外實(shí)驗(yàn)證明，在棕色脂肪細(xì)胞中過表達(dá)IRX5 不僅可以抑制UCP1的表達(dá)和增加APP啟動子活性，還會降低線粒體呼吸能力[47]。以上結(jié)果揭示，抑制脂肪組織中IRX5-APP 通路可能成為治療肥胖的新策略。

2.2 與過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 作用相關(guān)的轉(zhuǎn) 錄因子

轉(zhuǎn)錄因子EBF 家族，其4 個(gè)家族成員EBF1、EBF2、EBF3 和EBF4 具有相似的結(jié)構(gòu)特征，其中EBF2 在BAT 的生熱過程中發(fā)揮了積極的作用。EBF2 的過表達(dá)明顯增加了產(chǎn)熱基因（包括UCP1和PRDM16、PGC-1a）以及線粒體相關(guān)基因（包括CYC-C、COX5B、COX8Bb和COX7A1）的表達(dá)。同時(shí)，EBF2對于棕色脂肪細(xì)胞的正常呼吸功能至關(guān)重要，因?yàn)樵贜E 的刺激下，EBF2+/-脂肪細(xì)胞和正常的脂肪細(xì)胞一樣，耗氧量增加，而EBF2-/-脂肪細(xì)胞耗氧量卻沒有出現(xiàn)明顯增加[49]。另外，EBF2 通過結(jié)合在BAT 的PPAR-γ 特殊轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)上，參與調(diào)節(jié)PPAR-γ 介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞的形成過程[49]。盡管EBF2 會使脂肪細(xì)胞標(biāo)志性基因（包括ADIPOQ和FABP4）的水平小幅度升高，但是沒有檢測到EBF2 聚集到WAT 特殊的PPAR-γ 結(jié)合位點(diǎn)上[49]?？傊?，EBF2 通過直接作用于PPAR-γ 結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)棕色脂肪的形成，從而抑制白色脂肪形成。

2.3 與結(jié)合PR 結(jié)構(gòu)域蛋白16 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子

2.3.1 PR 結(jié)構(gòu)域蛋白16 與同源盒C10 結(jié)合HOX是一組高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，也是胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化的主要調(diào)控基因[50]。HOXC基因是HOX 家族成員之一，參與脂肪相關(guān)的調(diào)節(jié)，在各種代謝疾病過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[51]。HOXC10 在腹股溝WAT中的表達(dá)水平高于BAT 和內(nèi)臟WAT。與BAT 相比，HOXC10 對腹股溝WAT 棕色化影響更大。過表達(dá)HOXC10 可抑制PRDM16 誘導(dǎo)的基因表達(dá)，但不影響脂肪生成相關(guān)基因的表達(dá)。棕色和米色脂肪細(xì)胞中HOXC10 的缺失導(dǎo)致脂肪生成基因（如FABP4）和產(chǎn)熱標(biāo)志基因（如PRDM16、PGC-1a、CIDEA）增加。同樣，HOXC10 在小鼠體內(nèi)的過表達(dá)后抑制了產(chǎn)熱基因（如PRDM16、PGC-c1a、UCP1 和CIDEA）的表達(dá)。研究顯示，HOXC10 直接與PRDM16 的5'調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合，抑制PRDM16 的激活，而外源性PRDM16 可以使得該抑制作用減弱[52]。如上所述，HOXC10 對BAT 影響較小，它可能參與了WAT 的產(chǎn)熱過程而不是維持BAT 的活性，另外，HOXC10 參與的WAT 產(chǎn)熱過程可能并不受UCP1 的調(diào)控。

2.3.2 PR 結(jié)構(gòu)域蛋白16 與H2.0 樣同源盒結(jié)合 HLX是一種細(xì)胞間質(zhì)表達(dá)的同源框轉(zhuǎn)錄因子[53-54]。HLX在BAT 中的表達(dá)高于腹股溝WAT，同時(shí)Hlx 可以誘導(dǎo)WAT 中米色脂肪細(xì)胞的脂肪生成。寒冷環(huán)境刺激下，HLX/-小鼠腹股溝WAT 棕色化被抑制，而對BAT 的影響較小。此外，在腹股溝WAT 中過表達(dá)HLX，并與PRDM16 結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因和線粒體生物發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)，可以減少肝臟中三酰甘油沉積，維持白色脂肪細(xì)胞的棕色化形態(tài)[55]，從而調(diào)控脂肪的生熱過程。在HLX 過表達(dá)的棕色和米色脂肪細(xì)胞中，PRDM16 劑量依賴性地增加了UCP1啟動子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄活性。同樣，在敲除HLX 的棕色和米色脂肪細(xì)胞中，PRDM16 誘導(dǎo)的產(chǎn)熱基因表達(dá)和線粒體生物發(fā)生均被抑制[55]。綜上所述，HLX 參與脂肪組織生熱過程，特別是對腹股溝WAT 棕色化起到重要作用。

3 結(jié)語與展望

經(jīng)典的BAT 通過UCP1 解偶聯(lián)使得多余的能量以熱能的形式被消耗。所以目前，大多數(shù)的研究都集中于轉(zhuǎn)錄因子在棕色脂肪細(xì)胞中如何調(diào)控UCP1 和上游基因的表達(dá)，通過這些研究，我們可以進(jìn)一步了解BAT 的生熱過程。此外，相比于經(jīng)典BAT，WAT 棕色化也引起了科學(xué)界廣泛的關(guān)注，米色脂肪與BAT 有不同的產(chǎn)熱機(jī)制，一些轉(zhuǎn)錄因子可以特異性作用于WAT 棕色化，激活米色脂肪，促進(jìn)機(jī)體多余的能量以熱能的形式釋放，減少脂質(zhì)沉積，因此，米色脂肪具有不可忽視的醫(yī)療應(yīng)用前景。如轉(zhuǎn)錄因子KLF15、NFIA、IRX3 可通過調(diào)節(jié)產(chǎn)熱相關(guān)基因促進(jìn)白色脂肪棕色化，并且KLF15的激動劑大蒜素可以通過激活米色脂肪細(xì)胞來增加能量的消耗。對相關(guān)的一系列轉(zhuǎn)錄因子展開深入研究，對于尋找肥胖、糖尿病等代謝疾病治療靶點(diǎn)具有重要意義。