血游離脂肪酸在急性心肌梗死中的診斷價(jià)值

戶富棟，陳熙，姜正明

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病(coronary artery disease，CAD)的嚴(yán)重類型，死亡率、致殘率高，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康[1]。AMI發(fā)生后常伴隨著明顯的代謝變化，如肌鈣蛋白或心肌酶的升高。血游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)是非酯化的脂肪酸，占血清中總脂肪酸的5%～10%，主要由脂肪組織中的甘油三酯分解而來(lái)。FFAs為心臟、肝臟及骨骼肌等重要臟器代謝提供能量，也是細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子如前列腺素的前體，與胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化等有關(guān)，且在急性冠脈綜合征患者尤其是AMI患者中明顯升高[2-4]。然而，F(xiàn)FAs對(duì)AMI的診斷價(jià)值目前尚不明確。本研究擬調(diào)查AMI、亞急性心肌梗死(sub-acute myocardial infarction，Sub-AMI)、陳舊性心肌梗死(old myocardial infarction，OMI)、非梗死型冠心病及正常對(duì)照者血FFAs水平，并探討FFAs在AMI患者臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象采用觀察性研究方法，共入選2017年1月至2018年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院患者295例，年齡>18歲，其中男219例(74.2%)，女76例(25.8%)，年齡18～89歲，平均(60.8±13.0)歲。根據(jù)診斷結(jié)果將295例患者分為急性心肌梗死組(AMI，94例)、亞急性心肌梗死組(Sub-AMI，54例)、陳舊性心肌梗死組(OMI，30例)、非梗死型冠心病組(CAD，49例)和正常對(duì)照組(68例)。排除急性感染、急性腦卒中、主動(dòng)脈夾層、肺栓塞、惡性腫瘤和嚴(yán)重肝腎功能損害患者。本研究征得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.2 FFAs及其他生化檢測(cè)入院次日約凌晨6點(diǎn)抽取患者晨起空腹肘前靜脈血，送醫(yī)院生化室采用標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)FFAs。對(duì)其他生化檢測(cè)指標(biāo)如血常規(guī)、血脂、脂蛋白、血糖、心肌酶、肌鈣蛋白Ⅰ(TroponinⅠ，TNⅠ)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide、NT-pro BNP)等，均送醫(yī)院檢驗(yàn)科采用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 特殊儀器檢查及冠脈造影患者入院后常規(guī)進(jìn)行心電圖、心臟超聲心動(dòng)圖、X線胸片等檢查，由有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生完成冠脈造影檢查，采用定量冠脈造影分析系統(tǒng)測(cè)定血管病變嚴(yán)重程度。

1.4 研究定義AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清肌鈣蛋白升高超過(guò)99%參考值上限，并至少伴有1項(xiàng)臨床指標(biāo)：(1)心肌缺血癥狀；(2)新發(fā)缺血性心電圖改變；(3)心電圖出現(xiàn)病理性Q波改變；(4)影像學(xué)證據(jù)顯示出現(xiàn)新的心肌活性喪失或新的局部室壁運(yùn)動(dòng)障礙；(5)冠脈造影示冠脈血栓病變。心梗發(fā)作后<7 d定義為AMI，7～28 d定義為Sub-AMI，>28 d定義為OMI。冠狀動(dòng)脈造影顯示任意主要心外膜段血管狹窄程度≥50%定義為CAD。正常對(duì)照組為無(wú)明顯器質(zhì)性病變，且行冠脈造影檢查結(jié)果顯示冠脈血管基本正常者。由2個(gè)以上有經(jīng)驗(yàn)的心血管專科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行診斷。

2 結(jié)果

2.1 一般資料各組冠心病患者平均年齡、高血壓病和糖尿病發(fā)病比例均高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；冠心病各組間平均年齡、高血壓病和糖尿病發(fā)病比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。AMI組患者平均血糖、LDL-C水平高于OMI、CAD及正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，Sub-AMI患者平均血糖水平也高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AMI組患者平均總膽固醇水平高于OMI、CAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，但與Sub-AMI及正常對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；AMI、Sub-AMI及OMI組LVEF水平低于CAD及正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；AMI組LVEF水平與Sub-AMI及OMI組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；各組患者男性和高脂血癥發(fā)病比例、吸煙率以及平均收縮壓水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組患者一般資料比較

注：LDL-C—低密度脂蛋白膽固醇；LVEF—左室射血分?jǐn)?shù)；AMI—急性心肌梗死；Sub-AMI—亞急性心肌梗死；OMI—陳舊性心肌梗死；CAD—冠心病。

2.2 血清生物標(biāo)志物及FFAs水平各組患者TNⅠ、CK-MB及NT-pro BNP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。AMI和Sub-AMI患者血TNⅠ、CK-MB及NT-pro BNP水平明顯升高；AMI患者血FFAs水平[(0.93±0.42)mmol·L-1]高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，Sub-AMI患者血FFAs水平[(0.66±0.32)mmol·L-1]高于OMI、CAD及正常對(duì)照組[(0.48±0.21、0.47±0.21、0.34±0.15)mmol·L-1]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。OMI及CAD組患者血FFAs水平也高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組患者生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較

注：CK-MB—肌酸激酶同工酶；TNⅠ—肌鈣蛋白Ⅰ；NT-pro BNP—N末端B型利鈉肽原；FFAs—游離脂肪酸；AMI—急性心肌梗死；Sub-AMI—亞急性心肌梗死；OMI—陳舊性心肌梗死；CAD—冠心病。

2.3 FFAs與心肌梗死標(biāo)志物TNⅠ及CK-MB的相關(guān)性在AMI患者中，F(xiàn)FAs與心肌損傷標(biāo)志物TNⅠ和CK-MB呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.566、0.532，P<0.001)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 FFAs與TNⅠ的相關(guān)性

圖2 FFAs與CK-MB的相關(guān)性

2.4 FFAs診斷AMI的ROC曲線FFAs診斷AMI(不含Sub-AMI)的ROC曲線下面積為0.842(95%CI：0.795～0.888，P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?.615 mmol·L-1，其靈敏度為79.6%，特異度為77.2%。見(jiàn)圖3。

圖3 FFAs診斷AMI的ROC曲線

3 討論

生物標(biāo)志物檢測(cè)在AMI診斷及預(yù)后判斷中具有重要的地位。當(dāng)前，肌鈣蛋白是診斷AMI敏感性和特異性最好的指標(biāo)，但其他生物標(biāo)志物如CK-MB、肌紅蛋白、C反應(yīng)蛋白等也具有重要的參考價(jià)值，在臨床上仍得到廣泛應(yīng)用。

FFAs由長(zhǎng)鏈脂肪酸和清蛋白結(jié)合而成，是脂肪代謝的中間產(chǎn)物，其水平在正常人血清中很低，主要由脂肪細(xì)胞中的甘油三酯分解而成，也可由乙酰輔酶A轉(zhuǎn)變成。FFAs是心肌細(xì)胞代謝的重要原料，正常心肌以消耗FFAs為主要能源，心肌細(xì)胞所需能量的70%來(lái)自FFAs的β氧化，另30%由酮體和丙酮酸氧化提供[5]。

AMI發(fā)生后，由于疼痛、焦慮、恐懼等原因可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，交感腎上腺系統(tǒng)激活，脂肪分解增加，血液循環(huán)中FFAs水平升高[6]。Ma等[3]研究結(jié)果顯示，ST段抬高型AMI患者血FFAs水平最高(0.77 mmol·L-1)，高于穩(wěn)定型冠心病患者(0.44 mmol·L-1)，也高于不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型AMI患者(0.58 mmol·L-1)。Roy等[4]以及Gruzdeva等[7]研究結(jié)果提示，血FFAs可在AMI發(fā)生后24 h內(nèi)升高，并有可能成為AMI的生物標(biāo)志物之一。丁黎明等[8]對(duì)冠心病急性心肌損傷患者(肌鈣蛋白T>0.08 ng·L-1)進(jìn)行血FFAs水平檢測(cè)，結(jié)果顯示，肌鈣蛋白T陽(yáng)性患者血FFAs水平明顯升高，約為正常對(duì)照組的2倍，F(xiàn)FAs診斷心肌損傷的ROC曲線下面積為0.894，最佳截?cái)嘀禐?.65 mmol·L-1。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)FAs與心肌損傷標(biāo)志物TNⅠ和CK-MB水平均呈顯著正相關(guān)，F(xiàn)FAs診斷AMI的ROC曲線下面積為0.842，最佳截?cái)嘀禐?.615 mmol·L-1。該結(jié)果與前述研究基本一致，進(jìn)一步驗(yàn)證FFAs是診斷AMI敏感性和特異性均較好的指標(biāo)。

值得注意的是，根據(jù)Schrieks等[9]研究結(jié)果，高水平FFAs患者有更高的心血管事件發(fā)生率，更高的全因死亡和心源性死亡發(fā)生率。其機(jī)制可能是：FFAs水平升高使心肌耗氧量增加，心肌收縮力降低，缺血性心肌損傷加重，進(jìn)而使心律失常以及猝死等心血管事件的發(fā)生率明顯升高[3-4,10-11]。

He等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CAD患者血FFAs水平高于非CAD對(duì)照組，且與冠脈病變的嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究結(jié)果也顯示，非AMI型CAD患者中血FFAs水平也高于正常對(duì)照組。這提示血FFAs不僅在AMI出現(xiàn)后發(fā)生變化，還與CAD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。FFAs與CAD相關(guān)的主要機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：血FFAs水平升高可減少胰島素刺激的葡萄糖攝取，抑制葡萄糖的酵解和氧化，抑制胰島素分泌，使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而引起糖耐量異常甚至糖尿病，胰島素分泌異常又會(huì)導(dǎo)致FFAs釋放和攝取平衡紊亂，使FFAs水平升高[13-14]；FFAs升高可增加α1腎上腺素受體的敏感性，使交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，血管緊張素分泌增加，還可增加平滑肌細(xì)胞鈣離子通道數(shù)量，增加鈣敏感性，進(jìn)而使血管緊張度和外周阻力增大，血壓升高[14]；病理性升高的FFAs有組織和細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷和離子通道功能障礙[5]，在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)蓄積的FFAs可誘發(fā)線粒體功能紊亂，產(chǎn)生大量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，使ROS水平升高，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高，產(chǎn)生功能障礙和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而內(nèi)皮舒張因子一氧化氮生成減少，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[9,14]；高FFAs水平還可使冠心病的重要危險(xiǎn)因素如血低密度脂蛋白膽固醇水平升高[14]。總之，F(xiàn)FAs是脂肪代謝異常的特征性表現(xiàn)，與胰島素抵抗、高血壓、內(nèi)皮功能障礙以及血脂異常等息息相關(guān)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。

綜上所述，血FFAs水平與冠心病尤其是AMI顯著相關(guān)，是診斷AMI敏感性和特異性均較好的指標(biāo)，有望成為AMI發(fā)生后應(yīng)常規(guī)檢測(cè)的生物標(biāo)志物之一。然而，本研究存在以下不足之處：(1)該研究未檢測(cè)患者入院即刻的FFAs水平，難以體現(xiàn)FFAs對(duì)AMI的早期診斷價(jià)值；(2)該研究中FFAs水平對(duì)AMI患者預(yù)后的影響未進(jìn)行分析；(3)該研究的樣本量偏小，仍需大規(guī)模多中心的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。