酒精依賴者腦功能網(wǎng)絡損害的靜息態(tài)fMRI研究進展

喻婷婷 綜述 陳軍 審校

慢性酒精依賴(chronic alcohol dependence，CAD)是一種以酒精的持續(xù)性、過度性和不可控制性攝入為特點的成癮性精神障礙疾病[1]，長期過量飲酒或酗酒會引發(fā)一系列神經系統(tǒng)損害，表現(xiàn)出認知障礙、記憶力減退等神經及精神癥狀[2]，2018年有研究顯示飲酒對健康無益，即使少量飲酒，也會增加患疾病的風險，飲酒越多，對健康的影響越大[3-4]。

因此，對于酒精依賴者，早期干預、早期預防尤其重要，其診斷主要根據(jù)精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5)的診斷標準[5]。近年來，國內外很多學者基于多個腦網(wǎng)絡或全腦采用不同方法對酒精依賴患者大腦功能連接開展了大量的研究，這些研究成果對理解酒精依賴者的病理生理機制起著重要作用，并為酒精依賴者早期大腦功能改變、早期診斷、早期干預及治療提供了重要依據(jù)。

功能性磁共振及大腦功能網(wǎng)絡概述

1.功能性磁共振原理

1990年Ogawa等[6]首次根據(jù)腦組織含氧血紅蛋白的變化即基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)進行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，開創(chuàng)了大腦功能MRI(functional MRI，fMRI)的研究方法，并逐漸應用于人腦功能連接的相關研究。fMRI是通過血氧水平依賴變化進而檢測響應于任何給定任務的大腦中發(fā)生的生理變化的方法進行成像，其測量的不是神經元活動，而是神經元活動導致的血液動力學反應[7-9]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)是受試者在無特定任務、盡量不做任何思考的情況下進行MR掃描，rs-fMRI允許研究人員同時觀察并提取多個腦網(wǎng)絡進行分析，具有較高的可操作性及可重復性。

2.腦功能網(wǎng)絡及功能連接

大腦是人體中最復雜的系統(tǒng)，掌管著人體多種高級活動。在這個系統(tǒng)中，多個神經元、神經元集群或者多個腦區(qū)間相互連接，其間的相互作用構成了復雜的腦網(wǎng)絡體系，并通過這種相互作用協(xié)調完成大腦的各種功能活動。近年來，fMRI越來越多用于腦功能網(wǎng)絡的研究，基于大腦結構空間上相互獨立的腦區(qū)表現(xiàn)出BOLD信號的同步變化，在大腦功能活動過程中表現(xiàn)出協(xié)同作用，這些不同腦區(qū)間的相互作用即形成功能網(wǎng)絡。功能網(wǎng)絡是不同腦區(qū)間動態(tài)活動進行信息傳輸及整合進而完成各類大腦功能的直觀描述，功能連接是基于功能網(wǎng)絡中各節(jié)點活動之間的協(xié)同性來推斷[10]，指組成功能網(wǎng)絡的不同腦區(qū)間BOLD序列在時間維度上的相關程度。這種基于結構空間上的腦區(qū)間的信息交互過程呈現(xiàn)出高度協(xié)同性，不同腦區(qū)間的功能連接作用即構成了大規(guī)模功能網(wǎng)絡，功能網(wǎng)絡間的相互協(xié)調作用是大腦正常功能活動的內在基礎。

3.腦功能網(wǎng)絡分割

近年來，腦功能網(wǎng)絡在腦疾病神經生理機制及早期診斷等領域引起越來越多研究學者的關注，大腦是一個分層組織的系統(tǒng)，腦功能網(wǎng)絡構建方法暫無統(tǒng)一標準。目前大多數(shù)有關腦功能網(wǎng)絡分類的研究都是以單個或多個腦區(qū)之間連接的相關性作為分類特征，或從其結構、功能、連接等方面綜合對皮質功能區(qū)域進行分類。

Yeo等[11]基于1000個受試者利用大腦內在功能連接及聚類方法來定義功能不同的皮層區(qū)域的邊界以及它們與分布在整個大腦皮層的區(qū)域之間的關系，將皮質分為7個網(wǎng)絡：視覺皮層、運動皮層、邊緣皮層、背側注意、腹側注意、額頂控制及默認網(wǎng)絡，并將這7個網(wǎng)絡更精細地分割成17個更小的網(wǎng)絡。

Menon等[12]提出了精神病理學中顯著連接異常及認知功能障礙的三重網(wǎng)絡模型，認為默認網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡與中央執(zhí)行網(wǎng)絡是大腦神經認知的三大核心網(wǎng)絡，其間的動態(tài)交互作用是大腦內在連接及各種認知功能順利完成的內在基礎。亦有研究[13-14]表明，默認網(wǎng)絡、額頂控制網(wǎng)絡及背側注意網(wǎng)絡相偶聯(lián)顯示大腦內部功能連接，其中額頂控制網(wǎng)絡調節(jié)默認和背側注意網(wǎng)絡間的動態(tài)平衡，在目標導向認知中起關鍵作用。目前Menon等[12]提出的三重網(wǎng)絡模型在精神相關性疾病中多被學者接受[15-16]。

慢性飲酒會破壞大腦內在功能網(wǎng)絡中節(jié)點間的同步性，大腦功能連接上調或下調都可能與疾病的病理生理學機制有關，下面筆者對慢性酒精依賴者默認網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡、中央執(zhí)行網(wǎng)絡及注意網(wǎng)絡等大規(guī)模腦網(wǎng)絡進行綜述。

慢性酒精依賴者腦功能網(wǎng)絡連接異常

1.默認網(wǎng)絡

2001年神經科學家Raichle等[17]描述了一個在大腦基線水平發(fā)揮重要作用的未知網(wǎng)絡，即默認模式網(wǎng)絡(default mode network，DMN)，隨后Greicius等[18]跟蹤了Raichle的工作，他證明了在靜息狀態(tài)下，大腦默認模式網(wǎng)絡的各個組成部分顯示一致性的頻率波動。

大腦默認模式網(wǎng)絡包括后頂葉皮質、內側前額葉皮質、后扣帶回、楔前葉、內側顳葉、小腦腳Ⅰ、Ⅱ、小腦小葉VI、IX[19-20]，默認模式網(wǎng)絡主要在基線水平表現(xiàn)活躍，即在靜息狀態(tài)時激活增加，而在執(zhí)行任務時呈負激活狀態(tài)，默認網(wǎng)絡主要涉及自我參照，以及對環(huán)境的監(jiān)測使在執(zhí)行任務時及時切換大腦網(wǎng)絡模式，同時默認網(wǎng)絡還和記憶功能有關[21-22]。

多項研究表明慢性酒精依賴者默認模式網(wǎng)絡連接存在異常。Vergara等[23]研究對36名吸煙并飲酒受試者、28名飲酒者、73名吸煙者和51名健康受試者進行了分析，在多重比較校正水平上，楔前葉、中央后回、腦島和視覺皮層是飲酒者靜息態(tài)功能網(wǎng)絡連接減少的主要腦區(qū)，這表明飲酒者的內在感受性認知減低。

Chanraud等[24]利用基于種子點fMRI及圖論方法分析DMN功能連接，結果顯示靜息狀態(tài)下，酒精依賴組后扣帶回及小腦腦區(qū)自發(fā)波動一致性減低，提示功能連接受損，且圖論分析顯示酒精組后扣帶回和多個小腦節(jié)點間的效率指數(shù)明顯減低，提示酒精組默認網(wǎng)絡節(jié)點受損。國內學者郭靈紅等[25]利用基于fMRI的獨立成分分析研究顯示，酒精成癮者默認模式網(wǎng)絡在左后扣帶回區(qū)域功能連接增強，后扣帶回作為默認網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，提示后扣帶回可能對于成癮機制有著重要作用。

Liu等[26]利用低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)方法分析研究發(fā)現(xiàn)，酒精依賴者左側楔前葉和雙側小腦后葉ALFF值減低，且相比于對照組，小腦后葉的多個不同區(qū)域與前額葉和頂葉間ALFF也有所差異，這些結果提示酒精依賴者前額葉、頂葉與小腦之間功能連接異常。已有研究[27]顯示額小腦連接環(huán)路在酒精成癮過程中發(fā)揮重要的作用，并提示酒精依賴者額小腦環(huán)路異常。嚴定芳等[28]研究顯示左側楔前葉及左側小腦后葉ALFF值減低，李子朋等[29]研究顯示酒精依賴者左側楔前葉ALFF值減低，未發(fā)現(xiàn)小腦ALFF值減低區(qū)域，這種研究間差異腦區(qū)的不同可能與被試者飲酒年限及受教育程度等相關，且Liu等[26]研究顯示酒精依賴者楔前葉ALFF值減低和飲酒年限呈正相關，提示酒精依賴者楔前葉腦功能活動減少可能和長期酗酒導致的功能損害有關。

2.中央執(zhí)行網(wǎng)絡

中央執(zhí)行網(wǎng)絡(central executive network，CEN)又可稱為中央控制網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡等，是錨定在背外側前額葉皮質和外側后頂葉皮質的一種額頂葉系統(tǒng)，還包括背內側前額葉皮層、腹外側前額葉皮層、額葉眼動區(qū)、前輔助運動區(qū)/背前扣帶皮層和頂內溝等[12,30]，有研究[15]亦將之稱為額頂網(wǎng)絡(frontoparietal network，F(xiàn)PN)，該網(wǎng)絡與執(zhí)行控制功能有關，通過啟動和調節(jié)認知控制能力參加多種認知任務，多用于大腦的認知行為活動及加工處理相關的認知情緒[31]，還與工作記憶功能有關，維護和操作工作記憶信息[32]。

Weiland等[33]研究顯示飲酒對認知和執(zhí)行功能有不利影響，且有研究[34]顯示執(zhí)行控制網(wǎng)絡連接低下和高風險飲酒有關。Kim等[35]對26例酒精成癮者和24名健康對照被試者進行功能連接分析，結果顯示酒精成癮者進行酒精戒斷后執(zhí)行控制網(wǎng)絡內部功能連接較對照組減低，可能對研究預防酒精渴望或酒精復發(fā)等機制有幫助。

Wang等[36]采用功能連接方法分析顯示，相對于戒斷者，酒精成癮復發(fā)者在涉及大腦中負責執(zhí)行控制和突出的區(qū)域網(wǎng)絡中，以楔葉為中心的負功能連接增加，并且左側楔葉灰質體積異常及右側楔葉與雙側背外側前額葉皮質間功能連接可成功預測3個月隨訪期的復發(fā)。

3.突顯網(wǎng)絡

突顯網(wǎng)絡(salience network，SN)成分包括背側前扣帶回、額葉-島葉皮層、尾狀核，參與檢測、整合和過濾相關的內感受、自主和情感信息，并涉及指向突出的外部刺激及內部事件，突顯網(wǎng)絡還包括兩個關鍵的皮質下結構：杏仁核和黑質/腹側被蓋區(qū)，這對于檢測情緒和獎勵很重要[12,37]。

Gorka等[38]收集定期酗酒的受試者采集雙盲、安慰劑對照的藥理學功能磁共振成像實驗數(shù)據(jù)，靜脈輸注酒精或安慰劑，并在輸注之前、期間及之后，參與者評估他們的主觀情緒(刺激，鎮(zhèn)靜和平靜)，該研究顯示，酒精抑制了雙側前島葉種子區(qū)域和背側前扣帶皮層之間的功能連接，并且酒精對右側前島葉-背側前扣帶皮層功能連接影響越大，參與者在飲酒過程中越平靜，研究還顯示酒精對杏仁核功能連接并無影響，這些研究結果表明酒精破壞了前島葉-背側前扣帶皮層的功能連接，作為突顯網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，這可能會損害對情緒顯著信息的檢測和評估，并可能與藥物的急性放松作用有關。

Grodin等[39]研究顯示，前島葉和背側前扣帶回體積減小且皮質變薄，其與沖動性及強迫性呈負相關，而酒精成癮者多會表現(xiàn)為行為沖動，表明突顯網(wǎng)絡與物質成癮性有關，提示突顯網(wǎng)絡中心節(jié)點可能成為酒精成癮者沖動控制障礙的潛在治療目標。

Sullivan等[40]基于fMRI及動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)研究顯示，酗酒者島葉血流灌注減低，并且島葉與前扣帶皮層、頂葉、內側額葉功能連通性減低。研究[41]顯示，酗酒者右側島葉作為突顯網(wǎng)絡的中心節(jié)點，其異常的功能激活和功能連接可能參與記憶功能的破壞。

4.注意網(wǎng)絡

從解剖上，注意網(wǎng)絡(attention network，AN)分為背側注意網(wǎng)絡(dorsal attention network，DAN)和腹側注意網(wǎng)絡(ventral attention network，VAN)，背側注意網(wǎng)絡是由雙側的頂內溝和額眼區(qū)域組成[42]，腹側注意網(wǎng)絡是由顳頂聯(lián)合區(qū)和腹側額葉皮層組成，其各具有功能上特殊的節(jié)點，促進特定的注意力控制過程[43-44]；從功能上，Posner和Petersen提出把注意網(wǎng)絡看作包括警覺、定向和執(zhí)行網(wǎng)絡的認知子系統(tǒng)[45]。

酒精依賴者注意功能具有選擇偏向差異性損傷，國內學者孫曉明等[46]利用注意網(wǎng)絡測試發(fā)現(xiàn)酒精依賴患者存在注意功能異常，其定向和執(zhí)行控制網(wǎng)絡受損，Maurage等[47]對30例酒精依賴者及30名對照者利用注意網(wǎng)絡測試(attention network test，ANT)發(fā)現(xiàn)酒精依賴者注意網(wǎng)絡受損，特別是執(zhí)行控制功能，并與酒精依賴的持續(xù)時間成正相關，而Lannoy等[48]對40例酗酒者及40名對照亦進行ANT測試，發(fā)現(xiàn)酗酒與警覺及執(zhí)行控制功能特定損害有關，而暫無關于酒精依賴者注意網(wǎng)絡損傷的功能磁共振研究的直接相關證據(jù)。

腦網(wǎng)絡間的關系

大腦功能網(wǎng)絡分割暫并無統(tǒng)一標準，單一腦區(qū)可執(zhí)行多項功能進而參與不同功能網(wǎng)絡的組成，各功能網(wǎng)絡成分并非完全相互獨立。

大腦網(wǎng)絡間的正常協(xié)調合作是正常認知活動的基礎。默認網(wǎng)絡又稱為任務負激活網(wǎng)絡，背側注意網(wǎng)絡又稱為任務正激活網(wǎng)絡，研究[49]顯示二者在靜息狀態(tài)期間呈顯著的反相關及競爭關系，并影響行為及認知功能。有研究[50]利用動態(tài)功能連接方法顯示，默認網(wǎng)絡和背側注意網(wǎng)絡間的功能連接是隨時間動態(tài)變化的，并與額頂控制網(wǎng)絡動態(tài)變化相協(xié)調，可見大腦思維及認知等大腦功能是由大規(guī)模網(wǎng)絡之間共同作用的復雜結果，另有研究[51]發(fā)現(xiàn)額頂控制網(wǎng)絡由兩個獨立的子系統(tǒng)組成，其中一個與默認網(wǎng)絡相關聯(lián)參與內省過程的調節(jié)，另一個與背側注意網(wǎng)絡相關聯(lián)參與感知注意的調節(jié)。

Menon等[12]提出的精神病理學三重網(wǎng)絡模型表明默認網(wǎng)絡、中央執(zhí)行網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡之間的動態(tài)交互作用是大腦各種認知任務順利完成的基礎。研究[52]顯示，突顯網(wǎng)絡可以在具有共同節(jié)點的網(wǎng)絡或大腦網(wǎng)絡的休息狀態(tài)和激活狀態(tài)之間進行切換，可控制默認網(wǎng)絡到任務相關的腦網(wǎng)絡的轉換，另有研究[53-55]顯示這種轉換是由右側前島葉控制，一旦遇到顯著的刺激，可以從DMN的內部處理過程轉換為執(zhí)行控制網(wǎng)絡的外部感知意識，以滿足對環(huán)境的要求，并參與必要的刺激及認知加工過程。研究[41]認為酗酒者右側島葉異常的功能激活和功能連接可能參與記憶功能的破壞，可能是由于服務于自我參照過程的腦網(wǎng)絡(即默認網(wǎng)絡)和服務于外部驅動活動的網(wǎng)絡(例如額頂網(wǎng)絡)之間的切換機制受損造成的。

Luo等[56]對24例男性酒精成癮者和24名健康對照被試者利用體素度中心性分析方法(voxelwise degree centrality analysis approach)評估酒精依賴者大腦內部異常功能連接，結果發(fā)現(xiàn)酒精依賴者在廣泛的左腦偏側化區(qū)域表現(xiàn)出不同的度值，結論顯示酒精依賴者大腦內部功能連接損害涉及多個腦區(qū)及網(wǎng)絡，包括小腦、執(zhí)行控制及視覺皮層等。

另外，利用結構分析的研究[57]發(fā)現(xiàn)，有害飲酒與右額葉、左額下回和雙側下頂葉的灰質體積較低有關，其中前額葉皮質灰質體積減少與酗酒者沖動性增加有關，大腦結構網(wǎng)絡和功能網(wǎng)絡是緊密聯(lián)系的，而前額葉皮質涉及多個大腦功能網(wǎng)絡的組成，包括默認網(wǎng)絡、中央控制網(wǎng)絡等。

由上可見酒精腦損害涉及大腦多個功能網(wǎng)絡，是大腦各網(wǎng)絡綜合作用的結果。

總結和展望

人腦是自然界最復雜的系統(tǒng)，腦網(wǎng)絡錯綜復雜，分割方法多樣化。目前磁共振腦網(wǎng)絡研究方法也已經得到了國內外研究人員的廣泛青睞，研究者通過多種成像及數(shù)據(jù)處理方法對酒精成癮者不同腦網(wǎng)絡、不同腦區(qū)進行多方位的研究分析，對其認知功能損害的神經生理機制有更加全面的了解，并為酒精成癮、復飲的機制提供了新的視角。隨著對大腦網(wǎng)絡研究的進一步深入，不僅是酒精依賴等成癮性疾病，更多的疾病將會開闊一片新的視野，使疾病得到早期干預及診治。