和血生絡(luò)方聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練對(duì)缺血性腦卒中偏癱患者肢體功能的影響及機(jī)制探討*

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

倪廣曉 韓 娟 王亞利△ 孫偉力 周宏斌 王 璞 (石家莊 050000)

提要 目的：研究和血生絡(luò)方聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練對(duì)缺血性腦卒中偏癱患者肢體功能的影響。方法：選取缺血性腦卒中偏癱患者98例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組 (49例)及治療組 (49例)。2組均給予早期康復(fù)訓(xùn)練及其相應(yīng)常規(guī)治療，治療組增加和血生絡(luò)方口服，2組患者均連續(xù)治療6周。所有患者均在治療前及治療后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測(cè)定外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)的含量，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)相對(duì)數(shù)量。應(yīng)用Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能量表(FMA)、Berg平衡量表(BBS)和改良的Barthel指數(shù)(MBI)分別評(píng)估2組患者的運(yùn)動(dòng)功能和日常生活活動(dòng)能力，并記錄不良反應(yīng)及再次腦卒中發(fā)病情況。結(jié)果：與治療前比較，2組治療后的FMA、BBS、MBI評(píng)分均出現(xiàn)顯著升高；治療后各時(shí)間點(diǎn)比較，治療組均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，2組安全性評(píng)價(jià)差異無顯著性(P>0.05)。治療后，2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平均出現(xiàn)顯著升高，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：和血生絡(luò)方聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練能夠顯著改善缺血性腦卒中偏癱患者肢體運(yùn)動(dòng)功能，明顯提高其生活質(zhì)量并具有良好的安全性，其機(jī)制可能與和血生絡(luò)方聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練能夠促進(jìn)外周血VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs表達(dá)有關(guān)。

缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的85%，具有高致死率、高復(fù)發(fā)率及高致殘率等特點(diǎn)。[1-2]根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查，只有1%～2%缺血性腦卒中患者能夠在超早期(發(fā)病6～8 h內(nèi))實(shí)現(xiàn)腦缺血再灌注并從中受益，[1,3]因此，超早期后是一個(gè)更廣闊的治療空間。中醫(yī)在治療缺血性腦卒中方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)學(xué)對(duì)缺血性腦卒中的認(rèn)識(shí)最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。該病屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，后世醫(yī)家也有諸多論述。筆者在長(zhǎng)期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中的基本病機(jī)為瘀血阻絡(luò)、腦脈失養(yǎng)。筆者參考清代醫(yī)家王清任的“益氣活血”理論，并結(jié)合臨證經(jīng)驗(yàn)，在其“益氣活血”理論基礎(chǔ)上，著重養(yǎng)血活血輔以益氣提出“和血生絡(luò)”法。依據(jù)“和血生絡(luò)”法，從古方人參養(yǎng)榮湯化裁出和血生絡(luò)方。課題組前期研究發(fā)現(xiàn):和血生絡(luò)方可改善局灶性腦缺血大鼠神經(jīng)功能，減輕腦水腫，對(duì)腦缺血再灌注具有保護(hù)作用。[4]本研究通過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)觀察和血生絡(luò)方對(duì)缺血性腦卒中偏癱患者下肢功能恢復(fù)和生活質(zhì)量的影響。并檢測(cè)外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)的含量及外周血骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的相對(duì)數(shù)量，探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2017年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中偏癱患者98例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組(49例)和治療組(49例)，2組患者的例數(shù)、性別、平均年齡、病灶位置及合并癥等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無顯著性(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。研究過程中無病例脫落，均配合完成研究。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

組別性別/ 例男女平均年齡/歲發(fā)病時(shí)間/h病灶位置左側(cè)右側(cè)合并疾病糖尿病高血壓高血脂癥治療組262369.63±6.5519.63±3.05301913268對(duì)照組282168.82±6.7518.72±2.75321712246

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴西醫(yī)診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2014》[5]中對(duì)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者均通過CT或者磁共振成像(MRI)證實(shí)為首次發(fā)??；⑵既往肢體活動(dòng)正常，入院存在不同程度的偏癱，肌力0～I(xiàn)V級(jí)；⑶中醫(yī)診斷符合《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]中的瘀血阻絡(luò)型：多見半身不遂，感覺減退或消失，并伴有頭暈?zāi)垦?，不語或言語蹇澀，舌質(zhì)黯淡且苔白微膩、脈沉細(xì)；⑷生命體征穩(wěn)定，無嚴(yán)重意識(shí)障礙，能配合康復(fù)訓(xùn)練者；⑸患者均為石家莊市區(qū)常住居民并且自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴格拉斯科昏迷量表(GCS)評(píng)分<10分者；⑵入組前2個(gè)月曾接受過其他臨床藥物試驗(yàn)者；⑶存在腦腫瘤以及代謝障礙疾病者；⑷合并嚴(yán)重心肺、腎功能不全或者其他中樞系統(tǒng)疾病者；⑸伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；⑹患有精神疾病者。

1.4 方法 2組患者均予以抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、降脂固斑、控制血壓及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物等常規(guī)治療?；颊咴谌朐褐委?8 h后開始進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。具體如下：2組每天接受常規(guī)物理治療1.5 h與作業(yè)治療4 h，每周5 d，共6周。物理治療包括平衡功能訓(xùn)練、核心穩(wěn)定性訓(xùn)練，步行能力訓(xùn)練、單車訓(xùn)練及理療等。作業(yè)治療包括康復(fù)治療師指導(dǎo)下的小組式作業(yè)治療1 h，由康復(fù)治療師按照腦卒中患者偏癱側(cè)肢體Brunnstrom分期水平設(shè)定，內(nèi)容包括基礎(chǔ)練習(xí)與任務(wù)導(dǎo)向性活動(dòng)，如上肢功能4級(jí)患者接受完全分離運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，包括肩、肘、腕的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)及手指的抓握和放松練習(xí)，如拼接積木、擰螺母、抹桌子等活動(dòng)；日常生活活動(dòng)能力(ADL)訓(xùn)練2 h，在病房?jī)?nèi)按照作息時(shí)間使用患手參與執(zhí)行ADL，包括翻身、起床，穿衣、進(jìn)食、洗漱、整理床鋪等；自我管理活動(dòng)1 h，患者在治療時(shí)間外使用患肢完成康復(fù)治療師設(shè)定的活動(dòng)任務(wù)1 h。在治療過程中鼓勵(lì)患者參與訓(xùn)練的主觀能動(dòng)性，使患者積極配合康復(fù)訓(xùn)練。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，治療組加用和血生絡(luò)方 (黃芪30 g,人參10 g,天麻、川芎各15 g,當(dāng)歸30 g,丹參、紅景天各10 g，白芍15 g，熟地黃30 g，黃芩10 g)口服，上藥水煎服，每日1劑，分早晚溫服。連續(xù)用藥6周。

1.5 療效評(píng)價(jià)

1.5.1 運(yùn)動(dòng)功能：采用Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定量表(FMA)對(duì)患者偏癱側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)定，F(xiàn)MA上肢部分包括33項(xiàng)，上肢運(yùn)動(dòng)總積分66分；下肢部分包括17項(xiàng)，下肢運(yùn)動(dòng)總積分34分。每個(gè)項(xiàng)目分別有3個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(0分,不能完成指定動(dòng)作；1分,能部分完成指定動(dòng)作；2分,能充分完成指定動(dòng)作)，得分越高功能水平越好。

1.5.2 平衡功能：采用Berg平衡量表(BBS)對(duì)患者的平衡功能進(jìn)行評(píng)定，該量表共有16項(xiàng)，每項(xiàng)分為5級(jí)，對(duì)應(yīng)0、1、2、3、4分，滿分為56分，得分越高則平衡功能越好。

1.5.3 改良Barthel 指數(shù)評(píng)分：于治療前后采用改良Barthel 指數(shù)(MBI)評(píng)分評(píng)定2 組患者日常生活活動(dòng)能力(ADL)。MBI 評(píng)分共10個(gè)維度，總分100分，分?jǐn)?shù)越高，日常生活活動(dòng)能力越強(qiáng)。

1.5.4 再次腦卒中發(fā)生率：記錄2組患者在治療期間的再次腦卒中發(fā)生情況，計(jì)算2組患者的再次腦卒中發(fā)生率。

1.6 血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 2組患者在治療前及治療后抽取晨空腹外周靜脈血5 mL于乙二胺四乙酸抗凝管中在2 h內(nèi)送檢，以1 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min，棄上清后加入100 μL磷酸鹽緩沖液，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD34+ KDR+占單個(gè)核細(xì)胞的百分比，并胞作為EPCs的標(biāo)志；同上時(shí)間抽取晨起空腹外周靜脈血5 mL于抗凝管中在2 h內(nèi)送檢，以轉(zhuǎn)速為每分鐘3 500轉(zhuǎn)離心15 min，用移液管吸取上層血漿，置于-80℃冰箱內(nèi)凍存。采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測(cè)定外周血VEGF、BDNF、SDF-1α含量，試劑盒均由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后各時(shí)間點(diǎn)FMA 、BBS、MBI評(píng)分比較 治療前，2組患者的FMA 、BBS、MBI評(píng)分比較，差異無顯著性(P>0.05)；治療后2組FMA 、BBS、MBI評(píng)分均較組內(nèi)治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組患者的FMA評(píng)分、BBS評(píng)分以及MBI評(píng)分與對(duì)照組治療后比較，差異均有顯著性 (P<0.05)，詳見表2。

組別 例數(shù)時(shí)間FMABBSMBI 治療組 49治療前25.36±5.2844.70±1.3040.21±8.33治療后51.21±7.35*△49.20±1.80*△60.01±10.37*△對(duì)照組 49治療前25.69±5.2345.20±1.2040.87±8.27治療后41.58±6.46*46.80±1.40*54.62±9.25*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

2.2 安全性評(píng)價(jià) 2組患者在治療期間無1例出現(xiàn)再次腦卒中，治療組有4位患者出現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，均未超出正常值的2倍，不影響治療，給予口服谷胱甘肽片后正常，2位患者出現(xiàn)一過性胃腸道不適1次，自行緩解。對(duì)照組有2位患者出現(xiàn)肝功能異常，ALT和AST升高，均未超出正常值的2倍，給予口服谷胱甘肽片后正常，3位患者出現(xiàn)短暫發(fā)熱，物理降溫后緩解。治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無顯著性(P>0.05)，詳見表3。

2.3 2組治療前后的外周血VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平比較 治療前2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平比較差異無顯著性(均P>0.05)；治療后2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平均出現(xiàn)顯著升高，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)，詳見表4。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率 例(%)

注：與對(duì)照組比較，P>0.05。

3 討論

近年來，日益進(jìn)步的診療方法降低了的腦卒中的致死率，但是一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的臨床流行病學(xué)調(diào)查表明超過95%患者都錯(cuò)過了溶栓和血管內(nèi)介入治療的時(shí)間窗，所以臨床工作者更關(guān)注促進(jìn)永久性腦卒中后的功能恢復(fù)。[1]由于腦卒中患者多由生活完全自理狀態(tài)突然發(fā)展至肢體功能障礙，患者所承受較大的心理壓力與情感沖擊，康復(fù)治療的早期介入十分必要，既能改善功能又能避免臥床并發(fā)癥的出現(xiàn)。[7-9]有研究顯示，在腦卒中72 h內(nèi)即開始進(jìn)行康復(fù)治療，能夠顯著改善腦卒中患者的肢體功能，并且減少并發(fā)癥。[10-12]

組別 例數(shù)時(shí)間VEGF/(ng·L-1)BDNF/(μg·L-1)SDF-1α/(pg·mL-1)EPCs/%治療組 49治療前295.49±13.274.92±0.50 1 105.84±82.420.51±0.09治療后385.31±21.06*△6.68±0.75*△ 1 821.91±103.25*△ 1.49±0.27*△對(duì)照組 49治療前296.43±12.264.97±0.57 1 118.95±83.310.49±0.10治療后308.69±16.42*5.28±0.64*1 334.07±90.22*0.79±0.14*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

缺血性腦卒中患者的康復(fù)及二級(jí)預(yù)防是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)已經(jīng)成為社區(qū)診療中的有效手段。[13]中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，缺血性腦卒中屬“中風(fēng)”后“痿痹”范疇，對(duì)本病的病機(jī)闡述也隨時(shí)代變遷而發(fā)生變化，漢代醫(yī)圣張仲景的中風(fēng)理論重在外感“虛邪賊風(fēng)”，繼承了《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“內(nèi)虛邪中”的外風(fēng)致病理論。隋唐時(shí)代醫(yī)學(xué)家巢元方認(rèn)為中風(fēng)發(fā)病的主要原因是“體偏受風(fēng)，風(fēng)客于半身也”，孫思邈的《千金方·諸雜風(fēng)狀》記載：“風(fēng)邪入深，寒熱相搏則肉枯，邪客半身入深，真氣去則偏枯”?？梢娫谔拼郧皩?duì)中風(fēng)病機(jī)的認(rèn)識(shí)主要為“內(nèi)傷正虛”。到了宋金元時(shí)期，諸多醫(yī)家主張“內(nèi)風(fēng)”致病，劉河間主內(nèi)火生風(fēng)、朱丹溪主痰生風(fēng)、李東垣主氣生風(fēng)。到了明清時(shí)期，主張中風(fēng)病的病機(jī)為“內(nèi)傷積損，頹敗而然”。

本研究的和血生絡(luò)方組方借鑒王清任的益氣活血理論并與臨證經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，依據(jù)《素問·調(diào)經(jīng)論》“病在脈，調(diào)之血；病在血，調(diào)之絡(luò)”以及《靈樞·本臟》中“血和則經(jīng)脈流行”，認(rèn)為缺血性腦卒中的病機(jī)為氣血失和、腦脈失養(yǎng)，中風(fēng)日久，則氣血虧虛。治療以養(yǎng)血活血為主，輔以益氣生血行血，使新血及新絡(luò)生而瘀血去，血行有度，氣行有道。筆者從人參養(yǎng)榮湯化裁出和血生絡(luò)方，方中黃芪補(bǔ)中益氣，人參大補(bǔ)元?dú)?、天麻益氣助?三者共奏益氣培元之功。川芎善行頭目，行血中之氣使補(bǔ)而不滯；當(dāng)歸、丹參、紅景天養(yǎng)血活血，聯(lián)合益氣藥物，平衡氣血運(yùn)行。佐以白芍、當(dāng)歸以益陰和營(yíng)，熟地黃補(bǔ)腎益腦髓使生化有源，黃芩預(yù)防瘀而化熱。全方立意于養(yǎng)血活血，益氣而生血行血，“生”“通”并用，促進(jìn)腦中脈絡(luò)再通及新生。

腦缺血、缺氧可誘導(dǎo)VEGF及受體表達(dá)，并激活血管保護(hù)及新生機(jī)制。大量實(shí)驗(yàn)研究顯示VEGF是特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成因子，能夠促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和增殖，從而促進(jìn)血管側(cè)支循環(huán)的建立。[14-15]臨床研究發(fā)現(xiàn)急性期腦梗死患者血漿中VEGF含量較健康對(duì)照組顯著增高。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員之一，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，BDNF發(fā)揮生物學(xué)效能依賴于TrkB受體，BDNF是腦缺血后發(fā)揮腦保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)再生作用的重要因子。在BDNF敲除小鼠中，神經(jīng)干細(xì)胞在海馬回中的增殖顯著低于正常小鼠。[16]EPCs作為血管損傷區(qū)唯一的自體修復(fù)干細(xì)胞，可促進(jìn)受損血管內(nèi)膜的再內(nèi)皮化，維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，同時(shí)還能通過參與減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)血腦屏障等多向的腦保護(hù)機(jī)制，促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。已有多項(xiàng)臨床研究表明外周血EPCs數(shù)量越低提示患者神經(jīng)功能缺損癥狀越重。[17]SDF-1α是CXC趨化因子家族的成員之一，在肌體組織缺血缺氧時(shí)，其可與EPCs的表面的CXCR4受體特異性結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞從骨髓動(dòng)員到外周血進(jìn)而歸巢至腦缺血區(qū)，從而形成新生血管，促進(jìn)腦功能重塑。[18]本研究結(jié)果顯示，治療后2組VEGF、BDNF、SDF-1α、EPCs水平均出現(xiàn)顯著升高，且治療組高于對(duì)照組。這與課題組的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中顯示的和血生絡(luò)方治療腦缺學(xué)再灌注損傷大鼠的機(jī)制相似。[4]基礎(chǔ)研究和臨床研究的結(jié)論提示和血生絡(luò)方治療可對(duì)腦缺血區(qū)神經(jīng)血管單元起到多向保護(hù)作用，并參與側(cè)支循環(huán)的建立和神經(jīng)重塑，加快神經(jīng)元修復(fù)程序的激活，這可能是該方法治療腦梗死偏癱的機(jī)制之一。

在本研究中，治療后2組患者的FMA、BBS、MBI評(píng)分均較治療前顯著改善，并且治療組各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組。在治療的安全性方面，治療組與對(duì)照組比較差異無顯著性，表明和血生絡(luò)方治療過程中并未增加治療風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥。提示和血生絡(luò)方聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練治療缺血性腦卒中臨床療效顯著，能夠有效改善患者肢體運(yùn) 動(dòng)功能和平衡功能，顯著提升患者日常生活活動(dòng)能力，安全性與常規(guī)治療相當(dāng)。

本研究不足之處，本研究樣本量較小，沒有納入認(rèn)知功能障礙患者，可能會(huì)影響到結(jié)論的準(zhǔn)確性，因此今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開展和血生絡(luò)方改善缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的研究。