通絡(luò)解毒法治療原發(fā)性系膜增生性腎小球腎炎蛋白尿臨床研究及安全性評價*

河北中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

王 霞 魏華娟△ 劉洪德△△ 賈智玲 趙 丹 解紀(jì)惠Δ(石家莊 050200)

提要 目的：探討通絡(luò)解毒法治療原發(fā)性系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)蛋白尿的臨床療效，并對其進(jìn)行安全性進(jìn)行評價。方法：將80例原發(fā)性MsPGN蛋白尿患者隨機(jī)分為對照組與中藥組各40例，2組均接受西醫(yī)基礎(chǔ)治療，對照組在此基礎(chǔ)上采用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療，中藥組在此基礎(chǔ)上采用通絡(luò)解毒方治療，2組療程均為3個月。比較2組患者臨床療效指標(biāo)(包括治療總有效率、治療前后中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免指標(biāo)血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、尿白蛋白(Alb)和尿免疫球蛋白G(IgG)及安全性指標(biāo)(包括肝功能、血常規(guī)及不良反應(yīng)發(fā)生情況)。結(jié)果：中藥組臨床療效總有效率(87.50%)顯著高于對照組(65.00%)，組間比較差異有顯著性(P<0.05)。2組治療后中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免4項(xiàng)指標(biāo)均較本組治療前顯著降低(P<0.01)；2組治療后比較，中藥組中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免4項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組(P<0.05或P<0.01)。治療隨訪期間，中藥組肝功能、血常規(guī)指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)明顯異常者，對照組1例患者肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，2例患者加用環(huán)磷酰胺后白細(xì)胞降低；中藥組頭暈、惡心、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。 結(jié)論：通絡(luò)解毒法能減輕MsPGN患者臨床癥狀，有效改善放免腎功能，減少其24 h尿蛋白排量，且安全性較高，可作為優(yōu)選治療方案予以推廣應(yīng)用。

系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)目前已經(jīng)成為我國醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，且發(fā)病率呈明顯上升態(tài)勢。[1]雖然絕大多數(shù)原發(fā)性MsPGN患者預(yù)后良好，部分患者甚至能夠自動緩解，但若出現(xiàn)長期存在大量蛋白尿情形，則其進(jìn)展至腎功能衰竭的風(fēng)險大幅提高，[2]所以予以積極的治療十分必要。近年來，隨著中醫(yī)對MsPGN病因、病機(jī)認(rèn)識的深入，中醫(yī)中藥在該病治療方面顯示出較大的優(yōu)勢和潛能。本研究是在繼承全國中醫(yī)腎病專家趙玉庸教授提出的“腎絡(luò)瘀阻”理論基礎(chǔ)上，結(jié)合前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床實(shí)際，進(jìn)一步發(fā)揮，提出“腎絡(luò)瘀阻、邪毒傷腎”為原發(fā)性MsPGN的基本病機(jī)，從而設(shè)立通絡(luò)解毒法為基本治療方法。為評估該法治療原發(fā)性MsPGN蛋白尿的臨床療效及安全性，開展本次研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北中醫(yī)學(xué)院門診部、石家莊市中醫(yī)院2017年6月至2018年12月收治的原發(fā)性MsPGN蛋白尿患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組和對照組，40例/組。中藥組中男21例、女19例；年齡28歲～55歲，平均年齡(39.68±1.27)歲；病程時間10個月～32個月，平均病程(15.20±1.30)個月。對照組中男23例、女17例；年齡27歲～53歲，平均年齡(38.60±1.30)歲；病程時間11個月～32個月，平均病程(15.25±1.25)個月。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無顯著性(P>0.05) ，具有可比性。本研究方案獲得河北中醫(yī)學(xué)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ⑴腎活檢確診：光鏡檢查可見彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多。[3]⑵除外繼發(fā)性腎小球疾病，如狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、糖尿病腎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在 18～70歲之間，24 h 尿蛋白定量>1 g/d，且≤3 g/d；(2)無本次研究所用藥物禁忌者；(3)患者本人自愿參加本研究，且已經(jīng)簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者，年齡大于70歲或小于18歲，24 h尿蛋白定量≤1g/d，或>3g/d；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)合并重要臟器嚴(yán)重病變患者。

1.5 方法

1.5.1 西醫(yī)基礎(chǔ)治療：飲食調(diào)節(jié)(低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食)；對癥處理(降壓、調(diào)脂、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡等)。

1.5.2 對照組：在西醫(yī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，結(jié)合患者實(shí)際情況選擇糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松和(或)免疫抑制劑環(huán)磷酰胺。強(qiáng)的松初始給藥劑量為l mg/kg·d-1，每日晨1次頓服，8周后逐漸減量，每周減5 mg，減至隔日0.4 mg/kg·d-1時維持6個月。針對首始治療足8周后仍無效者，再加用環(huán)磷酰胺。

1.5.3 中藥組：在西醫(yī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，配合通絡(luò)解毒法治療。通絡(luò)解毒方組成：烏梢蛇、僵蠶、地龍、丹參、紅花、土茯苓、大黃、金銀花、黃芪，并隨證加減。偏氣虛者加黨參、山藥；偏腎陰虛者加玄參、麥冬；瘀血突出者加丹參、赤芍；水腫明顯者加冬瓜皮、椒目。每日1劑，煎取300 mL,早晚2次溫服。

療程：2組均以3個月為1療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效指標(biāo)

1.6.1.1 治療總有效率：參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]擬定療效評價標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：臨床癥狀完全消失， 24 h尿蛋白定量正常；(2)顯效：臨床癥狀基本消失， 24 h尿蛋白定量減少≥40%；(3)有效：臨床癥狀有所改善， 24 h尿蛋白定量減少<40%；(4)無效：臨床癥狀無改善或加重，24 h尿蛋白定量無變化或增加。治療總有效率=(完全緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.1.2 治療前后中醫(yī)證候積分：根據(jù)中醫(yī)證候量化評分表分別對2組患者腰痠、浮腫、血尿、自汗、盜汗、疲倦感、納差、易感冒等8項(xiàng)證候進(jìn)行評分。每項(xiàng)0～3分，合計0～24分。0分，無癥狀體征；1分，癥狀體征輕微或偶爾出現(xiàn)；2分，癥狀體征時輕時重或間斷出現(xiàn)；3分，癥狀體征嚴(yán)重或持續(xù)出現(xiàn)。

1.6.1.3 24 h尿蛋白定量檢測 1次/月，腎功放免4項(xiàng) [血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、尿白蛋白(Alb)以及尿免疫球蛋白G(IgG)]檢測，1次/3個月。

1.6.2 安全性評價指標(biāo):治療及隨訪過程中監(jiān)測患者肝功能及血常規(guī)，1次/月；觀察患者出現(xiàn)頭暈、惡心、皮疹、失眠、藥物熱等不良反應(yīng)的情況，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組治療總有效率情況比較 對照組完全緩解、顯效及有效者共26例，無效14例，臨床治療總有效率為65.00%；中藥組完全緩解、顯效及有效者共35例，無效5例，臨床總有效率為87.50%，2組間比較差異有顯著性(P<0.05)，說明中藥組臨床療效優(yōu)于對照組。詳見表1。

表12組患者臨床療效比較 例(%)

注：與對照組比，*P<0.05。

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較 與本組治療前相比，治療后2組中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.01)，且中藥組比對照組下降更為明顯，組間比較差異有非常顯著性(P<0.01)，說明中藥組中醫(yī)證候改善情況顯著優(yōu)于對照組。詳見表2。

2.3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、腎功放免指標(biāo)比較 與治療前相比，治療后2組24 h尿蛋白定量、血β2-MG、尿β2-MG、尿Alb以及尿IgG表達(dá)均顯著降低(P<0.01)。與治療后對照組比，中藥組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)下降更為明顯，2組間比較差異具有顯著性(P<0.05或P<0.01)，說明中藥組24 h尿蛋白及放免腎功改善情況顯著優(yōu)于對照組。詳見表3。

組別例數(shù)治療前治療后對照組4013.68±3.2110.00±3.73△△中藥組4013.30±2.55 6.40±2.91△△**

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對照組比較，**P<0.01。

組別例數(shù)時間24 h尿蛋白/ (g·d-1) 血β2-MG/ (μg·mL-1) 尿β2-MG/ (ng·mL-1) 尿Alb/ (μg·mL-1) 尿IgG/ (μg·mL-1) 對照組 40治療前2.41±0.936.18±0.84194.71±5.8515.34±1.689.26±0.75治療后 1.26±0.76△△ 3.50±0.70△△ 180.19±7.19△△ 9.79± 1.31△△7.51± 0.94△△中藥組 40治療前2.33±0.92 6.20±1.02 195.16±6.4414.64±1.69 9.13±0.81治療后0.91±0.54△△*3.14±0.88△△* 172.90±6.94△△**8.91±1.20△△**6.49±0.95△△**

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與治療后對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.4 2組肝功能、血常規(guī)及不良反應(yīng)發(fā)生率情況 在治療及隨訪過程中，中藥組未發(fā)現(xiàn)肝功能及血常規(guī)指標(biāo)異常者。對照組肝功能檢查有1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(>40 IU/L)，2例患者加用環(huán)磷酰胺后血常規(guī)檢查白細(xì)胞降低(<3.5×109)，分別予以保肝和升白細(xì)胞藥物治療后恢復(fù)正常。中藥組治療期間有4例患者分別出現(xiàn)頭暈、惡心和失眠癥狀，經(jīng)辨證治療后緩解，堅持服藥。對照組40例患者治療期間有15例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中皮疹5例，頭暈、失眠各3例，多汗和藥物熱各2例。中藥組不良反應(yīng)發(fā)生率(10.00%)顯著低于對照組(37.50%)。詳見表4。

3 討論

系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)是以彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生或基質(zhì)增多為主要病理特征的腎小球疾病，臨床以蛋白尿、血尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)。[5]該病起病隱匿，發(fā)病早期缺乏特異性癥狀。隨著病程的延長，患者普遍出現(xiàn)蛋白尿和(或)放免腎功能異常的表現(xiàn)。西醫(yī)治療雖然能夠取得一定療效，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，用藥安全性差，難以滿足臨床治療需求。

表42組不良反應(yīng)情況 例(%)

中醫(yī)認(rèn)為，外感濕熱之邪為原發(fā)性MsPGN的重要誘發(fā)因素。[6]濕熱內(nèi)蘊(yùn)可導(dǎo)致患者臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，毒邪內(nèi)生。濕熱、毒邪蘊(yùn)結(jié)下焦，腎之氣化失司，精微下注，形成蛋白尿、血尿。毒邪傷腎，瘀阻腎絡(luò)是MsPGN的基本病機(jī)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，約有50%的MsPGN患者發(fā)病前有前驅(qū)呼吸道感染史，40%的患者有鏈球菌感染的證據(jù)，提示該病發(fā)病和加重與感染密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，感染引起的免疫效應(yīng)在患者體內(nèi)可造成非特異性炎癥，腎臟局部炎癥刺激炎癥細(xì)胞因子大量分泌，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、系膜細(xì)胞過度增殖，繼而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡，腎小球、腎小管間質(zhì)損傷，出現(xiàn)血尿、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。筆者認(rèn)為，MsPGN病程中過度表達(dá)的“炎癥細(xì)胞因子”即可歸屬于中醫(yī)“毒邪”范疇，而MsPGN病理損傷過程與中醫(yī)“毒邪傷腎，瘀阻腎絡(luò)”的基本病機(jī)吻合。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，解毒通絡(luò)中藥可有效減輕慢性腎臟病人炎癥損傷，改善其高凝狀態(tài)，減少尿蛋白及紅細(xì)胞，對腎功能有一定的保護(hù)作用。[7]動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，解毒活血方藥可抑制腎組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積。[8]基于此，本研究擬定通絡(luò)解毒為該病的基本治法。

通絡(luò)解毒方由僵蠶、地龍、烏梢蛇、丹參、紅花、 土茯苓、大黃、金銀花、黃芪組成。烏梢蛇、僵蠶、地龍3味蟲類藥物走竄靈動，善于剔邪搜絡(luò)，通達(dá)氣血；丹參、紅花活血祛瘀，通絡(luò)止痛，助烏梢蛇、僵蠶、地龍疏通腎絡(luò)；土茯苓解毒除濕，大黃通腑泄?jié)?，兩藥并用可奏滌瑕蕩穢之功，引毒邪分走前后二陰；金銀花涼散活血，尤善清解血中之毒；黃芪為補(bǔ)藥之長，既可助通絡(luò)藥通行血絡(luò)之功，又可防解毒藥苦瀉傷正之弊。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，僵蠶、地龍不僅具有抗凝血、溶血栓的雙重作用，還能抑菌、消炎，提高患者免疫力。[9-10]土茯苓、大黃、金銀花均具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。[11-13]通絡(luò)、解毒中藥合用相得益彰，疏通腎絡(luò)，解毒祛邪。因此，通絡(luò)解毒法可有效對抗MsPGN毒邪瘀阻，腎絡(luò)不通的狀態(tài)。

本研究結(jié)果表明，2組患者治療前中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免4項(xiàng)指標(biāo)均無明顯差異，治療后中藥組上述各指標(biāo)數(shù)值均明顯低于對照組。中藥組臨床總有效率顯著高于對照組。說明通絡(luò)解毒法治療原發(fā)性MsPGN蛋白尿療效優(yōu)于對照組。肝功能、血常規(guī)檢測及不良反應(yīng)觀察結(jié)果表明，中藥組頭暈、惡心、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，說明通絡(luò)解毒法治療原發(fā)性MsPGN不僅臨床療效確切，而且安全性更高。因此，在西醫(yī)對癥處理基礎(chǔ)上聯(lián)合通絡(luò)解毒法治療可作為該病的優(yōu)選治療方案予以推廣應(yīng)用。