系統(tǒng)性硬化與系統(tǒng)性紅斑狼瘡甲褶微循環(huán)特點及臨床意義

彭天娥，馬翠麗，郭嘉隆，畢黎琦

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 風濕免疫科，吉林 長春130033)

系統(tǒng)性硬化(SSc)是一種全身性自身免疫性疾病，以血管病變、皮膚及臟器纖維化為特征，伴有胃腸道病變、肺動脈高壓及間質(zhì)性肺病[1]。甲褶微循環(huán)檢查是一種安全有效的檢查，可對系統(tǒng)性硬化的微血管異常進行早期檢測和定性描述，已被列入2013年系統(tǒng)性硬化的新分類標準[2]。目前已證實，系統(tǒng)性硬化患者甲褶微循環(huán)具有特異性的“SSc模式”[3]，評價SSc患者的微循環(huán)情況對于綜合評估SSc的嚴重程度具有重要意義。免疫因素介導的血管損傷和連續(xù)的血管生成是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)主要的病理特征[4]，了解SLE的血管情況則對于評價SLE具有重要意義，而目前關于SLE患者甲褶微循環(huán)的研究較少。本實驗通過對比SSc與SLE患者甲褶微循環(huán)各項指標的特點，以及觀察甲褶微循環(huán)與自身抗體、受累器官的關系，以求明確SLE甲褶微循環(huán)的模式，并探討甲褶微循環(huán)檢查在SLE中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月-2019年9月就診于吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院風濕免疫科的SSc患者29例，SLE患者21例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。入選標準：(1)符合1980年美國風濕病協(xié)會(ARA)制定的SSc分類標準[5]或2013年美國風濕病學會(ACR)和歐洲風濕病聯(lián)盟(EULAR)修訂的SSC分類標準[2]；(2)符合1997年美國風濕病學會(ACR)推薦的 SLE 分類標準[6]或2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)作組(SLICC)修訂的分類標準[7]。排除標準：(1)合并其他風濕免疫疾?。?2)腫瘤性病變；(3)嚴重肝腎疾病；(4)妊娠、哺乳婦女。

1.2 方法患者在20-25℃室溫休息15-20 min后，選取左手無名指，放置于與心臟水平的工作臺上，檢查時先在甲褶上滴1、2滴香油，以提高成像透光度，采用TR8000D型微循環(huán)顯微檢查儀觀測，圖像均放大250倍，并參照田牛和李向紅的加權(quán)積分法[8]進行描述。

1.3 觀察指標甲褶微循環(huán)主要從管袢形態(tài)、血流狀態(tài)和袢周3個方面來觀察。管袢形態(tài)正常為發(fā)夾形，血管直，血管清晰，排列整齊、分布均勻，數(shù)目正常。形態(tài)包括以下幾個指標：①清晰度；②管袢數(shù)：又叫毛細血管密度，正常管袢數(shù)≥7條，2條≤管袢數(shù)<7條稱為毛細血管丟失，管袢數(shù)<2條稱為無血管區(qū)；③輸入支直徑：正常在9-13 μm；④輸出支直徑：正常在11-17 μm；⑤袢頂直徑：正常在12-18 μm；⑥管袢長：以150-250 μm為正常參考范圍；⑦交叉管袢數(shù)：為異常的管袢形態(tài)，交叉的比例數(shù)不應超過30%；⑧畸形管袢數(shù)：是新生毛細血管的特征，畸形不應超過10%。流態(tài)包括：流速、血管運動性、紅細胞聚集、白細胞數(shù)、白微栓和血色。袢周包括：滲出、出血、乳頭下靜脈叢、乳頭、汗腺導管?？偡e分=形態(tài)積分+流態(tài)積分+袢周積分。甲褶微循環(huán)異常分度診斷標準[8]是根據(jù)微循環(huán)各項指標改變的程度和加權(quán)積分值來制定的。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)數(shù)據(jù)應用獨立樣本t檢驗，以均值±標準差表示；非正態(tài)數(shù)據(jù)應用Mann-Whitney U檢驗，以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。定性數(shù)據(jù)應用χ2檢驗，有序數(shù)據(jù)用秩和檢驗，數(shù)據(jù)以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。并采用GraphPad Prism 8.0.1制圖。

2 結(jié)果

2.1 SSc組與SLE組甲褶微循環(huán)指標的比較SSc組輸入支直徑、輸出支直徑、袢頂直徑均比SLE組大；SSc組管袢長度更長，流速更低，形態(tài)積分、總積分值更大，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組在其余指標方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.1.1在輸入支直徑上，SSc組以管徑擴張(直徑>13 μm)為主，占75.9% ，而SLE組以管徑變細(直徑<9 μm)為主，占52.4%，見圖1。

表1 SSc與SLE甲褶微循環(huán)指標對比

注：卡方值為16.07,P=0.000

2.1.2在輸出支直徑上，SSc組以擴張(直徑>17 μm)為主，占82.8% ；而SLE組管徑變細(直徑<11 μm)、正常(直徑在11-17 μm)、擴張(直徑>17 μm)三組基本相同，見圖2。

注：卡方值為15.76,P=0.000

2.1.3在袢頂直徑上，SSc組以管徑擴張為主，占75.9%，而SLE以管徑變細為主，占47.6%，見圖3。

注：卡方值為17.23,P=0.000

2.1.4在管袢長度上，SSc以長度正常(長度150-250 μm)多見，占58.6% ；而SLE組以管袢長度縮短(長度<150 μm)居多，占66.7%，見圖4。

注：卡方值為4.36,P=0.113

2.1.5在紅細胞聚集上SSc組和SLE組均以輕度紅細胞聚集多見，分別占65.6%，66.7%，見圖5。

注：Z值為-0.54,P=0.589

2.1.6在畸形管袢上，SSc組和SLE組均以10%-30%畸形多見，分別占51.7%，52.4%，見圖6。

注：卡方值為1.019,P=0.601

2.1.7在總體判斷上，SSc組以中度異常多見，占55.2%；而SLE組在正常、輕度異常、中度異常分布上大致相同，SSc甲褶微循環(huán)異常(包括輕、中、重度異常)的比例占100%，而SLE組占66.7%，見圖7。

注：Z值為-2.42,P=0.016

2.2 SLE中可能與管徑變細有關的臨床指標在SLE組中還發(fā)現(xiàn)，抗SSA抗體陽性和抗SSA抗體陰性對比：輸出支直徑(12.00±4.19 μm，23.30±14.27 μm)，頂袢直徑(12.00±4.50 μm,21.30±11.93 μm),管袢長度(114.1±37.36 μm，154.6±42.01 μm)，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，陽性者管袢直徑更細，管袢長度更短。貧血患者與非貧血患者比較：輸入支直徑分別為7.00(4.00，8.00)μm，8.00(7.00，25.50)μm；輸出支直徑分別為11.00(8.00，13.00)μm，15.00(10.00，29.75)μm,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，貧血患者管袢直徑更細。

2.3 SSc甲褶微循環(huán)總積分與自身抗體的關系抗Jo-1抗體陽性者比陰性者總評分高，見表2。

表2 SSc甲褶微循環(huán)總評分與自身抗體的關系

2.4 SLE甲褶微循環(huán)與自身抗體的關系抗核小體抗體陽性者總積分比陰性者高，抗組蛋白陽性者較陰性者總積分更高(SLE組中一名患者ANA譜缺失)，見表3。

表3 SLE甲褶微循環(huán)總評分與自身抗體的關系

2.5 SSc甲褶微循環(huán)總積分與臨床指標的關系有消化系統(tǒng)受累者總積分更高，見表4。

表4 SSc甲褶微循環(huán)總積分與臨床指標的關系

3 討論

甲褶微循環(huán)檢查是一種安全、有效的檢查方法，可以直觀的評價體內(nèi)微循環(huán)的情況，異常甲褶微循環(huán)模式的出現(xiàn)對于結(jié)締組織病的發(fā)展具有很高的陽性預測價值，其高于抗核抗體的預測價值[9]。常見的甲褶微循環(huán)模式分為正常模式、非特異模式和“SSc模式”。正常模式表現(xiàn)為甲褶毛細血管環(huán)排列規(guī)則，沒有異常擴張管袢或毛細血管丟失?！癝Sc模式”主要有4種類型的改變：巨大的毛細血管、出血、無血管區(qū)和新生血管。典型的“SSc模式”分為三期：①早期：很少出現(xiàn)巨大毛細血管，出血很少，毛細血管分布相對保存，沒有明顯的毛細血管丟失。②活躍期：巨大毛細血管頻繁，出血頻繁，毛細血管中度丟失，部分無血管區(qū)，毛細血管結(jié)構(gòu)輕度紊亂，無毛細血管或某些分支的毛細血管。③晚期：毛細血管不規(guī)則擴張，很少或無巨大毛細血管，出血少，出現(xiàn)大面積無血管區(qū)或毛細血管嚴重缺失，毛細血管排列嚴重紊亂，常有分支/濃密的毛細血管[3]。本實驗結(jié)果顯示在SSc組中，在輸入支、輸出支和袢頂直徑上，分別有75.9%、82.8%、75.9%的患者出現(xiàn)擴張，即SSc組毛細血管以擴張多見。且65.5%患者出現(xiàn)畸形血管增多，75.8%的出現(xiàn)中、重度的紅細胞聚集，并出現(xiàn)一定程度的患者管袢數(shù)減少、出血、流速減低、乳頭平坦。這些表現(xiàn)與目前普遍公認的甲褶微循環(huán)“SSc模式”一致[3]。

目前對于SLE甲褶微循環(huán)模式的認識相對較少，Lambova SN[10]等人認為，“SLE模式”為毛細血管延長、彎曲度增加、毛細血管擴張和毛細血管下靜脈叢突出。但這種模式僅在50%的患者中出現(xiàn)。Pavlov-Dolijanovic S[11]等人認為，SLE患者的甲褶微循環(huán)形態(tài)，除了“SSc樣模式”及Lambova SN[10]等人認為的“SLE模式”，還有很大一部分人表現(xiàn)為非特異模式，包括：毛細血管彎曲和交叉，局部出血，毛細血管變薄，毛細血管痙攣，管袢的輸入、袢頂和輸出的增寬等”。本實驗發(fā)現(xiàn)在SLE組中，52.4%的患者出現(xiàn)輸入支直徑變細，47.6%的出現(xiàn)袢頂直徑變細，66.7%的出現(xiàn)管袢長度縮短，57.2%的出現(xiàn)管袢畸形，81%的患者出現(xiàn)輕、中度的紅細胞聚集，還出現(xiàn)一部分患者的管袢數(shù)減少、交叉血管增多、出血、乳頭平坦，這些與Pavlov-Dolijanovic S[11]認為的非特異模式相似，但管袢直徑更多出現(xiàn)的是變細。SLE甲褶微循環(huán)的特點是管徑變細、縮短，紅細胞聚集、血管丟失、新生血管形成多見，部分出血、管袢交叉。SLE與SSc甲褶微循環(huán)的差異主要體現(xiàn)在管袢直徑上，SSc以管徑擴張為主，而SLE以管徑變細為主。實驗中還發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體陽性的患者管袢直徑更細，管袢長度更短，貧血患者管袢直徑更細，提示SLE患者出現(xiàn)管袢直徑變細可能與抗SSA抗體陽性、貧血相關，但結(jié)果仍需大樣本實驗來進一步證實。

SSc與SLE常出現(xiàn)抗核抗體譜異常，其中抗Jo-1抗體血清水平與肌炎疾病活動密切相關[12]，而在硬皮病與多發(fā)性肌炎重疊時，常出現(xiàn)的是抗PM-SCL抗體陽性，而抗Jo-1抗體通常不出現(xiàn)[13]。本實驗發(fā)現(xiàn)SSc組中抗Jo-1抗體陽性者比陰性者甲褶微循環(huán)總評分高，其具體作用機制需進一步研究闡明。SLE患者可出現(xiàn)多種自身抗體異常，其中抗ds-DNA對于疾病的診斷及治療具有重要意義，Saigal R[14]等人的研究表明，在SLE中抗核小體抗體陽性率比抗ds-DNA抗體高，對于SLE的診斷的敏感性和特異性均更高?？菇M蛋白抗體是藥物性狼瘡特征性(DIL)的敏感指標，在DIL中與抗ssDNA抗體相關[15]。Yang J[16]等人認為，將ds-DNA抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體聯(lián)合起來，能更好低預測狼瘡性腎炎的嚴重程度。本實驗發(fā)現(xiàn)，抗核小體抗體和抗組蛋白抗體陽性的患者，甲褶微循環(huán)總積分更高，提示抗核小體抗體、抗組蛋白抗體陽性的患者狼瘡性腎炎更嚴重，可能是與腎微循環(huán)異常有關，但其結(jié)果仍需進一步的腎活檢等研究證實。

SSc與SLE常常伴有多臟器受累，在SSc中，消化系統(tǒng)是常見的受累系統(tǒng)，消化系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)是由纖維化所致[17]，在本實驗中，發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)受累的患者甲褶微循環(huán)總積分比無消化系統(tǒng)受累者高，提示微循環(huán)異常的患者更容易出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累,這對于臨床治療具有一定的提示意義。而在SLE組中，雖然有無器官受累在甲褶微循環(huán)總積分上差異無統(tǒng)計學意義，但SLE組甲褶微循環(huán)除管袢直徑與SSc組存在差異外，在管袢數(shù)減少、紅細胞聚集、出血、乳頭平坦、白微栓等方面，SLE患者嚴重程度與SSc患者一致。甲褶微循環(huán)檢查可以提高人們對于SLE微循環(huán)的認識，但其在日常生活中的適用性還需要進一步研究，有望未來的研究者能進一步闡明其重要意義。

綜上所述，本研究證實了SSc患者的甲褶微循環(huán)“SSc模式”，肯定了甲褶微循環(huán)檢查在SSc中的重要作用，明確指出了SLE甲褶微循環(huán)的特點及其與SSc的異同，并與臨床指標作相關分析，明確了甲褶微循環(huán)檢查在SSc與SLE中的臨床意義，甲褶微循環(huán)檢查有望成為評價SLE嚴重程度的重要手段。