抗腫瘤藥物致心臟毒性及其防治措施的研究進(jìn)展

胡志強(qiáng) 余文韜 姚文秀 蔣剛 蔣倩 肖洪濤

中圖分類號(hào)R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1001-0408（2020）02-0250-07

DOI

10.603 9/j .issn.1001-0408.2020.02.23

摘要 目的：了解抗腫瘤藥物致心臟毒性的特點(diǎn)、防治措施及相關(guān)循證依據(jù)，為臨床治療決策和后續(xù)研究提供參考。方法：以“心臟毒性”“腫瘤”“癌癥”“靶向治療”“化療”“Cardiotoxicity”“Tumour”“Cancer”“Target therapy”“Chemotherapy”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、C ochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2019年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，以致心臟毒性常見的化療藥物、靶向藥物為對(duì)象，就其致心臟毒性的特點(diǎn)、防治措施及國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行匯總。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 256篇，其中有效文獻(xiàn)47篇?？鼓[瘤藥物致心臟毒性主要以左室功能障礙（LVD）和心力衰竭（HF）為主，主要代表藥物為蒽環(huán)類和曲妥珠單抗。其中，蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性多為I型（不可逆），與藥物累積劑量以及患者年齡、心臟病史、心臟部位高劑量放療、聯(lián)合用藥等因素有關(guān);曲妥珠單抗致心臟毒性多為Ⅱ型（可逆），雖與藥物累積劑量無關(guān)，但與患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、LVD病史、高血壓、心臟放療史及與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用等因素有關(guān)。此外，血管生長抑制劑等抗腫瘤藥物所致的LVD亦不容忽視?，F(xiàn)有指南的預(yù)防和治療策略以及相關(guān)臨床研究大多圍繞蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗展開。在預(yù)防方面，應(yīng)首先控制高血壓等心血管高危因素;對(duì)于使用蒽環(huán)類或曲妥珠單抗致LVD的高危人群，中、低證據(jù)支持使用心臟保護(hù)劑[如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑聯(lián)合β受體阻滯劑]進(jìn)行預(yù)防;此外，高累積劑量蒽環(huán)類藥物致心臟毒性還可采用限制累積劑量、使用脂質(zhì)體、延長滴注時(shí)間等綜合策略。在治療方面，對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性推薦參考抗HF標(biāo)準(zhǔn)方案治療;而對(duì)曲妥珠單抗所致心臟毒性則應(yīng)參考患者的左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)，選用觀察、停藥、繼續(xù)用藥等策略，但現(xiàn)有證據(jù)尚不足。今后，相關(guān)研究者需完善心臟毒性的定義，進(jìn)一步探討除蒽環(huán)類和曲妥珠單抗外的抗腫瘤藥物致心臟毒性的防治策略。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥物;心臟毒性;防治措施;研究進(jìn)展;循證醫(yī)學(xué)

癌癥是影響人類健康的主要疾病，隨著抗腫瘤治療藥物及其相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，癌癥患者的生存情況得以明顯改善，但與癌癥藥物治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率卻與日俱增[1]。我國心血管疾病患病率較高，居各類疾病之首[2]。癌癥患者的心血管并發(fā)癥已成為威脅其長期生存的第二大因素[3]。2015年全國癌癥登記數(shù)據(jù)表明，我國每年新發(fā)癌癥病例近179萬;以乳腺癌為例，該癥新發(fā)病例高達(dá)26.86萬，位居女性癌癥首位[4]。在乳腺癌老年患者中，心血管并發(fā)癥所致的死亡人數(shù)甚至超過癌癥本身，這可能與抗乳腺癌藥物治療相關(guān)[5]。蒽環(huán)類藥物是引發(fā)心臟毒性的常見化療藥物，其引起的致命性心臟毒性盡管少見，但所致?lián)p傷不可逆，且可能進(jìn)一步發(fā)展為心血管疾病[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，除蒽環(huán)類等傳統(tǒng)化療藥物外，曲妥珠單抗等靶向藥物亦具有心臟毒性，且發(fā)生機(jī)制、特點(diǎn)與蒽環(huán)類藥物有所不同[7]。由此可見，如何兼顧癌癥患者的抗腫瘤治療與心血管系統(tǒng)保護(hù)是目前學(xué)者面臨的巨大挑戰(zhàn)，這使得深入了解抗腫瘤藥物致心臟毒性的特點(diǎn)和防治措施顯得尤為關(guān)鍵。然而遺憾的是，國內(nèi)關(guān)于抗腫瘤藥物致心臟毒性的研究相對(duì)較少，且質(zhì)量參差不齊。為此，筆者以“心臟毒性”“腫瘤”“癌癥”“靶向治療”“化療”“Cardiotoxicity”“Tumour”“Cancer”“Target therapy”“Chemotherapy”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方、維普等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2019年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 256篇，其中有效文獻(xiàn)47篇。現(xiàn)就抗腫瘤藥物致心臟毒性的特點(diǎn)、防治措施及國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進(jìn)展情況進(jìn)行匯總，旨在為臨床治療決策和后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 抗腫瘤藥物所致心臟毒性的定義和特點(diǎn)

目前，抗腫瘤藥物致心臟毒性尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)定義，且各國尚未統(tǒng)一[8]。美國國立癌癥研究所（NCI）將心臟毒性定義為“影響心臟的毒性”，相關(guān)術(shù)語以抗腫瘤藥物常用的不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）所涉及的心臟和心血管術(shù)語較為常見?？鼓[瘤藥物致心血管風(fēng)險(xiǎn)主要包括左室功能障礙（LVD）、心力衰竭（HF）、心肌缺血、心律失常、高血壓等，其中心臟毒性最為常見的是LVD和HF[9]。一項(xiàng)有關(guān)曲妥珠單抗的臨床研究中，研究者將心臟毒性定義為以下標(biāo)準(zhǔn)：（l）左室射血分?jǐn)?shù)（IVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯減弱;（2）充血性心力衰竭（CHF）相關(guān)的癥狀;（3）CHF相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律、心動(dòng)過速，或兩者皆有;（4）IVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值低于55%，伴有CHF的癥狀或體征;或LVEF較基線降低至少10%至絕對(duì)值低于55%，未伴有CHF的癥狀或體征[10]。該標(biāo)準(zhǔn)被歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）[6]、NCI[8]等引用。然而，抗腫瘤藥物致心臟毒性并不局限于LVEF降低，還包含化療藥物或靶向藥物使用早期發(fā)生的亞臨床心血管損傷等，故最準(zhǔn)確的心臟毒性定義仍有待完善[8]。此外，臨床上采用紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）或美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACCIAHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)心臟毒性程度進(jìn)行分級(jí)評(píng)定[11]。

具心臟毒性的常見化療藥物包括蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類，而紫杉烷類、烷化劑和鉑類相對(duì)少見;此外，還包括人類表皮生長因子2 （HER-2）抑制劑、血管生長抑制劑等靶向制劑[3]。各類藥物致心臟毒性的特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)有所差異，根據(jù)心臟毒性是否可逆將其分成I型（不可逆）和Ⅱ型（可逆），分別以蒽環(huán)類和曲妥珠單抗為典型代表，兩者所引發(fā)的心臟毒性均主要表現(xiàn)為LVEF降低，并伴有LVD和/或HF[7]。

1.1 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物廣泛應(yīng)用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的臨床治療，包含多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、伊達(dá)比星、吡柔比星、米托蒽醌等藥物，均可引發(fā)心臟毒性[12]。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性多為I型，可直接影響患者的心肌組織，并造成不可逆、永久性的心肌損傷，且呈劑量依賴性[7]。該類藥物致心臟毒性的具體機(jī)制尚不清楚，可能與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、相關(guān)基因表達(dá)異常、鈣超載、毒性代謝產(chǎn)物生成等諸多因素有關(guān)[13]。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性按照出現(xiàn)時(shí)間可分成急性、慢性和遲發(fā)性[12]。早期研究顯示，當(dāng)多柔比星累積劑量分別達(dá)150、300、400、500、550 mg/m2時(shí)，患者CHF的發(fā)生率分別為0.2%、1.7%、5%、16%、26%[14]。首次給藥時(shí)，患者可能出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高，當(dāng)累積劑量繼續(xù)增大，可出現(xiàn)伴有臨床癥狀的CHF，故需控制多柔比星的累積劑量，使CHF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于5%[7]。除累積劑量外，年齡（>65歲老年人、兒童）、心血管病史、心臟部位的高劑量放療以及聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺、曲妥珠單抗、紫杉醇等均可增加患者心臟毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[6]。2015年，歐洲腫瘤研究所對(duì)2 625例接受蒽環(huán)類藥物化療的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其心臟毒性的發(fā)生率約為9%，其中高達(dá)98%的患者心臟毒性發(fā)生于化療的第1年，提示了早期監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的重要性[15]。

1.2 氟尿嘧啶類藥物

氟尿嘧啶類為抗代謝類藥物，常用于消化道腫瘤和頭頸部腫瘤，為僅次于蒽環(huán)類的可引發(fā)心臟毒性的抗腫瘤藥物[16]。該類藥物主要包括氟尿嘧啶與卡培他濱，兩者引起的心臟毒性相似[17]。氟尿嘧啶類致心臟毒性的機(jī)制尚不明確，但與蒽環(huán)類藥物不同的是，其所致心臟毒性可能與冠脈痙攣相關(guān)且通常可逆[7];最常見的臨床表現(xiàn)為心肌缺血、胸痛、心絞痛、無癥狀性心電圖變化（ST段改變、T波異常），上述表現(xiàn)多出現(xiàn)于用藥第1周期的72 h內(nèi)，且靜息時(shí)多見，較少伴有心肌酶譜異常[17-18]。該類藥物致心臟毒性的發(fā)生率約為1.0%～4.3%，高危因素包括有冠狀動(dòng)脈病史、持續(xù)輸注、聯(lián)合使用順鉑等[19]。除此之外，單次大劑量給藥[>800mg/（m2.d）]也可能會(huì)增加心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但多次給藥后累積劑量的增加并不會(huì)提高患者心臟毒性的發(fā)生率[17]。

1.3 紫杉烷類、烷化劑、鉑類藥物

紫杉烷類（紫杉醇、多西他賽）、烷化劑類（環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺）、鉑類（順鉑）等藥物也可引起LVD或HF，但較為少見，ESMO指南[8]將其所致心臟毒性歸為I型。紫杉烷類藥物致心臟毒性的主要表現(xiàn)為心律失常（心動(dòng)過緩、心傳導(dǎo)阻滯）和心肌缺血，大多數(shù)無癥狀且具自限性，故無需常規(guī)心臟監(jiān)測(cè)[20]。其中，紫杉醇致心臟毒性的發(fā)生率約為0.5%～5%，多西他賽為1.7%[21]。紫杉烷類藥物致心臟毒性的具體機(jī)制尚不明確，可能與紫杉醇制劑及其溶媒（如聚乙氧基蓖麻油）所引起的組胺大量釋放有關(guān)[8]。

烷化劑類的環(huán)磷酰胺所致LVD的發(fā)生率約為1%～5%[3]，常發(fā)生于用藥3周內(nèi)，且單次大劑量（≥150mg/kg）給藥時(shí)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。異環(huán)磷酰胺致LVD的發(fā)生率不足1%[3]，且單次大劑量給藥（ >12.5 g/m2）會(huì)明顯增加心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。但有研究指出，烷化劑類藥物致心臟毒性的發(fā)生與其累積劑量無關(guān)[7]。

鉑類藥物中的順鉑亦可引起罕見的LVD或HF，但更易引發(fā)血栓[22]。需注意的是，順鉑所致HF主要由間接因素誘發(fā);此外，順鉑化療方案通常需要水化，大體積液體的輸入也可增加心肌損傷者的心臟負(fù)荷從而導(dǎo)致心臟毒性[9]。

1.4 靶向制劑

1.4.1 HER-2抑制劑 HER-2（也稱ERBB2）通路的異常激活可導(dǎo)致腫瘤形成，HER-2抑制劑（常見藥物包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等，主要用于乳腺癌的治療）則是通過作用于該通路而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。由于HER-2通路在維持心肌細(xì)胞存活和心臟穩(wěn)態(tài)以及應(yīng)激反應(yīng)中具有重要作用，故抑制該通路可導(dǎo)致心肌損傷，這也是HER-2抑制劑致心臟毒性的主要原因[9，23]。

曲妥珠單抗致心臟毒性最為常見，大多可逆（Ⅱ型），且與累積劑量無關(guān)，其機(jī)制可能與引起機(jī)體線粒體和相關(guān)蛋白表達(dá)改變有關(guān)，極少引起心肌細(xì)胞凋亡[7]。2016年，臺(tái)灣的一項(xiàng)隊(duì)列研究共納入23 006例乳腺癌患者，該研究為期5年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗致心臟毒性的發(fā)生率約為4.03%，顯著高于未使用者的2.88%，（P=0.03）[24]。一項(xiàng)大型國際多中心隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）HERA試驗(yàn)共納入了5 102例早期HER-2陽性乳腺癌患者，該研究為期11年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗致心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)不高，大多出現(xiàn)于患者用藥期間，且未見遲發(fā)性心臟毒性，其中使用曲妥珠單抗1年和2年者的主要心臟毒性（定義為NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)，伴LVEF降低）的發(fā)生率均為1%，未使用者的發(fā)生率為0.1%;使用曲妥珠單抗1年、2年以及未使用者的次要心臟毒性（定義為NYHA I～Ⅱ級(jí)，伴LVEF降低）的發(fā)生率分別為4.4%、7.3%、0.9%[25]。該類藥物致心臟毒性的高危因素包括與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用、高齡（>65歲）、肥胖（體質(zhì)量指數(shù)>30 kg/m2）、LVD病史、高血壓和心臟放療史等[9];此外，使用蒽環(huán)類藥物后序貫使用曲妥珠單抗，亦可增加患者心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。

1.4.2 血管生長抑制劑血管生長抑制劑可通過結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）配體及其受體（VEGFR）的胞外或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，從而阻斷VEGF-VEGFR通路，抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞生長，主要用于治療腎癌、結(jié)直腸癌等[27]。根據(jù)作用部位的不同可將血管生長因子抑制劑分為兩大類，一類為抑制胞外結(jié)構(gòu)域的VEGF單抗，如貝伐珠單抗;另一類為抑制胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），如舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑替尼、瑞戈非尼等[27]。具有心臟毒性的VEGF單抗和VEGFR-TKI分別以貝伐珠單抗和舒尼替尼為代表，其主要可引發(fā)LVD、HF、QT間期延長等Ⅱ型心臟毒性[7]。該類藥物致心臟毒性的高危因素包括高血壓、HF、冠心病、心臟瓣膜病、慢性缺血性心肌病等心血管病史或蒽環(huán)類藥物使用史[9]。

貝伐珠單抗是全球第一個(gè)上市的VEGF單抗，其早期被臨床關(guān)注的心血管毒性主要為高血壓，且學(xué)者普遍認(rèn)為心臟毒性較為罕見[9]。然而后續(xù)研究顯示，貝伐珠單抗可顯著增加患者LVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，LVD的發(fā)生率可達(dá)1.6%～4%[28]。此外，與貝伐珠單抗單用相比，貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶可顯著增加患者心臟毒性和心肌缺血的發(fā)生率（9.8% vs.6.1%以及2.9% vs.1.0%，P<0.001）[29]。

一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究評(píng)估了27 992例腫瘤（除非黑色素瘤皮膚癌外的多種實(shí)體瘤和血液腫瘤）患者使用靶向藥物的安全性，結(jié)果顯示，在所用的小分子VEGF-TKI中，舒尼替尼致心臟毒性最為常見，可明顯增加患者新發(fā)HF的風(fēng)險(xiǎn)[比值比（OR） =3.39，95%置信區(qū)間（CI） （1.78，6.47）[30]。另有研究指出，舒尼替尼致LVD的發(fā)生率為9.7%，心臟不良事件主要發(fā)生于給藥的第1周期[31]。

2 防治措施

目前，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）[9]、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）[32]、加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）[33]等的臨床實(shí)踐指南均提供了抗腫瘤藥物致心臟毒性的防治推薦意見，其中最新的兩部循證指南分別出自ASCOc32]和CCS[33]。上述循證指南指出，以蒽環(huán)類和曲妥珠單抗為代表的抗腫瘤藥物致心臟毒性（LVD和HF）的防治，需貫穿于整個(gè)抗腫瘤的治療過程中，且大體包含以下4個(gè)要點(diǎn)：（l）抗腫瘤治療前，需識(shí)別和評(píng)估抗腫瘤藥物致心臟毒性的高風(fēng)險(xiǎn)人群;（2）抗腫瘤治療前，需提供高風(fēng)險(xiǎn)人群心臟毒性的預(yù)防和保護(hù)性綜合策略;（3）抗腫瘤治療期間，應(yīng)進(jìn)行心臟毒性的監(jiān)測(cè)和評(píng)估，并提供患者出現(xiàn)心臟毒性后的治療措施;（4）抗腫瘤治療完成后，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行心臟毒性的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。

其他藥物所致心臟毒性的防治策略證據(jù)不足，通常需對(duì)癥處理：氟尿嘧啶類藥物所致冠脈痙攣相關(guān)心臟毒性，可對(duì)癥予以硝酸酯類、鈣離子通道阻滯劑處理[7];血管生長抑制劑致心臟毒性的防治策略則強(qiáng)調(diào)對(duì)患者血壓的控制[與普通高血壓人群的血壓控制策略相同，需將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下]，所用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEIIARB）、鈣離子通道阻滯劑、B受體阻滯劑和利尿劑等，以預(yù)防心血管事件的進(jìn)一步發(fā)展刪。

2.1 高風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估和識(shí)別

ASCO、CCS指南推薦，心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)貫穿整個(gè)抗腫瘤的治療過程，并應(yīng)充分評(píng)估患者的年齡、既往心血管病史、用藥史、身體狀況等基本信息及其治療方案[32-33]。

2.1.1 高風(fēng)險(xiǎn)人群的定義 目前，僅有ASCO指南[32]明確定義了發(fā)生LVD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，滿足以下任一條件即可判定為高風(fēng)險(xiǎn)人群：①使用高累積劑量的蒽環(huán)類藥物（如多柔比星≥250 mg/m2，表柔比星≥600 mg/m2）;②心臟部位涉及高劑量（≥30 Gy）放療;③聯(lián)合使用低累積劑量的蒽環(huán)類藥物（如多柔比星<250 mg/m2，表柔比星< 600 mg/m2）和低劑量（ <30 Gy）放療;④使用低累積劑量的蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗單藥治療且符合以下任一項(xiàng)特征：含兩項(xiàng)及以上心血管風(fēng)險(xiǎn)因素者（如吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常和肥胖等），高齡者（≥60歲），治療期間出現(xiàn)心臟功能受損者[如LVEF降低（即LVEF<50%～55%）]或有心臟功能受損史者（如心肌梗死史、心臟瓣膜病史）;⑤使用低劑量的蒽環(huán)類藥物后序貫使用曲妥珠單抗者。需要指出的是，由于現(xiàn)有證據(jù)有限，該標(biāo)準(zhǔn)僅用于蒽環(huán)類或曲妥珠單抗使用者的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別;同時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)將小分子TKI使用者定義為低風(fēng)險(xiǎn)人群，且暫未納入其他抗腫瘤藥物。而ESC指南[9]雖然羅列了各抗腫瘤藥物致心臟毒性的高危因素，但并未明確定義高風(fēng)險(xiǎn)人群。由此可見，高風(fēng)險(xiǎn)人群的識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步完善，尤其是在該標(biāo)準(zhǔn)中是否需納入除蒽環(huán)類和曲妥珠單抗外的其他抗腫瘤藥物尚無定論。

2.1.2 識(shí)別和評(píng)估方法現(xiàn)有指南主要用于篩查蒽環(huán)類和曲妥珠單抗致LVD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，而血管生長抑制劑等藥物的使用者則無需常規(guī)篩查[28]。ASCO指南推薦，在整個(gè)治療過程中，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)以LVEF為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，采用超聲心動(dòng)圖等手段對(duì)LVD高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行篩查;同時(shí)，亦可采用心肌應(yīng)變率成效等手段或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心肌標(biāo)志物[如肌鈣蛋白、B型腦鈉肽（BNP）]來識(shí)別早期心臟毒性[32]。

LVEF作為目前監(jiān)測(cè)左心室功能最常用的指標(biāo)，對(duì)預(yù)防HF有重要意義[34]。但LVEF指標(biāo)本身存在一定的局限性，通常會(huì)低估患者心臟受損情況，尤其是對(duì)蒽環(huán)類藥物早期的亞臨床心臟病變不敏感，故需要更為敏感的監(jiān)測(cè)手段或指標(biāo)[34]。例如，斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（STE）作為評(píng)估心功能的新方法，可用于檢測(cè)心肌應(yīng)變及應(yīng)變率，能客觀地反映心肌整體及局部功能的改變[36]。整體縱向應(yīng)變值（GIS）為最佳心肌應(yīng)變參數(shù)，可用以評(píng)估心臟收縮功能，且較LVEF更敏感，可作為早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)以識(shí)別亞臨床LVD[36]：GLS較基線下降不足8%通常無臨床意義，但若較基線下降超過15%則提示異常的可能性大[34]。此外，ESC指南[9]推薦的心肌標(biāo)志物也可用于心臟毒性的識(shí)別。相關(guān)研究提示，肌鈣蛋白、BNP對(duì)早期心臟毒性具有預(yù)測(cè)意義[37-38]。美國超聲心電圖協(xié)會(huì)（ASE）指出，與BNP相比，肌鈣蛋白可協(xié)助臨床更快識(shí)別早期心臟毒性;肌鈣蛋白水平的持續(xù)升高與心臟毒性嚴(yán)重程度成正相關(guān)性，且持續(xù)升高較短暫升高預(yù)示著更高的心臟毒性發(fā)生率[34]。

2.2 治療前高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防和保護(hù)性策略

ESC、ASCO、CCS指南推薦的預(yù)防策略大體一致，即所有LVD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，在治療前應(yīng)積極控制其心血管高危因素（如吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常等）[9.32-33]。蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的預(yù)防可采取如下策略：高累積劑量者可限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量[9，32]，選用多柔比星脂質(zhì)體或延長輸注時(shí)間[9，32]，使用心臟保護(hù)劑（如右雷佐生、ACEI/ARB、β受體阻滯劑和他汀類等）預(yù)防等，但各指南推薦的心臟保護(hù)劑種類有所差異[9.32-33]。而對(duì)于曲妥珠單抗致心臟毒性的心臟保護(hù)劑，ESC指南主要基于觀察性研究，推薦與蒽環(huán)類藥物相似的心臟保護(hù)劑，主要是除右雷佐生外的其他藥物[9]。但上述指南發(fā)布后，蒽環(huán)類和曲妥珠單抗的心臟保護(hù)劑證據(jù)仍在不斷更新，故現(xiàn)僅將指南推薦及其主要證據(jù)總結(jié)如下。

2.2.1 蒽環(huán)類的心臟保護(hù)劑及證據(jù)CCS、ESC指南均推薦ACEI/ARB可聯(lián)合B受體阻滯劑和（或）他汀類藥物作為心臟保護(hù)劑[9，33];但ASCO指南則未明確推薦，僅指出部分研究提示“ACEI/ARB、β受體阻滯劑和他汀類藥物有心臟保護(hù)作用，更多臨床研究還在進(jìn)行中”[32]。筆者分析認(rèn)為，指南推薦差異主要與現(xiàn)有研究證據(jù)相對(duì)不足有關(guān)。2017年的一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析（含16項(xiàng)RCT、共1 918例患者）對(duì)預(yù)防蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的心臟保護(hù)劑進(jìn)行了評(píng)估，納入分析的心臟保護(hù)劑包括ACEI（依那普利）、ARB（替米沙坦）、β受體阻滯劑（卡維地洛）、他汀類（阿托伐他?。⑤o酶Q10、N-乙酰半胱氨酸和右雷佐生等。該研究結(jié)果顯示，中質(zhì)量證據(jù)提示右雷佐生可降低患者LVD和（或）HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[OR=0.31，95% CI（0.11，0.74）];低質(zhì)量證據(jù)提示ACEI/ARB類藥物可降低HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[OR=0.18， 95%CI（0.07，0.55）];與對(duì)照組相比，p受體阻滯劑、他汀類藥物使用者雖更傾向于獲益，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05[39]。該研究者認(rèn)為，可能由于β受體阻滯劑和他汀類藥物的相關(guān)研究較少、檢驗(yàn)效能相對(duì)不足使得結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故尚待進(jìn)一步的研究。隨后發(fā)表的CECCY試驗(yàn)評(píng)估了卡維地洛對(duì)蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，卡維地洛無法改善早期LVEF降低，但可降低患者機(jī)體肌鈣蛋白水平，并改善其舒張功能障礙[40]。另外，最新評(píng)估他汀類藥物用于心臟保護(hù)的研究仍在進(jìn)行中（NCT01988571）[41]。綜合上述研究可知，β受體阻滯劑用作心臟保護(hù)劑的證據(jù)仍存有爭議。

雖然上述系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了右雷佐生的心臟保護(hù)作用，但其臨床應(yīng)用仍有一定的條件限制。除CCS指南外，ASCO、ESC指南均推薦右雷佐生作為心臟保護(hù)劑，但均不推薦其常規(guī)預(yù)防使用，需蒽環(huán)類藥物達(dá)到一定的累積劑量方可使用[9.32]。我國《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）》建議首次使用蒽環(huán)類藥物前就應(yīng)使用右雷佐生以預(yù)防心臟毒性[12]，但缺乏循證證據(jù)支持。目前，歐洲、美國和我國右雷佐生的藥品說明書均標(biāo)注其適應(yīng)證為晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，既往使用多柔比星的累積劑量超過300 mg/m2者方可使用;ASCO指南推薦既往使用多柔比星累積劑量≥250 mg/m2者方可使用[32]，略有降低。限制右雷佐生應(yīng)用的原因包括：①現(xiàn)有支持右雷佐生有效性系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的RCT所納入的人群主要為使用高累積劑量蒽環(huán)類藥物的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[42];②有研究顯示，右雷佐生可影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤效果并增加腫瘤二次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3];③右雷佐生可加重化療藥物引起的骨髓抑制[3]。

2.2.2 曲妥珠單抗的心臟保護(hù)劑及證據(jù)ESC指南推薦曲妥珠單抗的心臟保護(hù)劑為ACEI/ARB、B受體阻滯劑或他汀類藥物[9]，主要基于觀察性研究，證據(jù)級(jí)別較低。

2016年的兩項(xiàng)單中心RCT[MANTICORE 101試驗(yàn)（99例）[43]和荷蘭研究（210例）[44]分別以比索洛爾、培哚普利或坎地沙坦預(yù)防早期乳腺癌患者使用曲妥珠單抗所導(dǎo)致的心臟毒性。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，上述藥物均未能改善患者的LVEF降低。然而，2019年的1項(xiàng)多中心RCT納入了469例早期乳腺癌患者，所有患者均接受了為期1年的曲妥珠單抗治療，并根據(jù)所用心臟保護(hù)劑的不同，分為賴諾普利、卡維地洛、安慰劑組。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，賴諾普利、卡維地洛組患者更有可能獲益，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;亞組分析結(jié)果顯示，之前接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者，曲妥珠單抗治療期間預(yù)防性應(yīng)用賴諾普利[風(fēng)險(xiǎn)比（HR） =0.53，95%CI（0.30，0.94）]、卡維地洛[HR=0.49，95%CI（0.27，0.89）]均可降低LVEF下降的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可降低心臟毒性致曲妥珠單抗治療中斷的風(fēng)險(xiǎn)（16.3%vs.26.3%，P=0.011）[45]。綜合上述文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為，曲妥珠單抗心臟毒性的藥物預(yù)防策略并非總是有效的，而對(duì)于既往接受過蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的效果可能更佳，未來研究可針對(duì)這一人群進(jìn)一步開展。

2.3 心臟毒性的治療

CCS指南推薦，蒽環(huán)類藥物治療期間或治療后出現(xiàn)無癥狀的LVEF降低（LVEF較基線降低>10%且LVEF絕對(duì)值<53%）或臨床HF者，可參考HF標(biāo)準(zhǔn)治療措施制訂治療方案，主要治療藥物包括ACEI/ARB類和B受體阻滯劑[33]。有研究指出，由蒽環(huán)類藥物引起亞臨床心血管癥狀或肌鈣蛋白水平升高者，亦可使用ACEI類[6]。目前，抗腫瘤藥物致心臟毒性的前瞻性治療研究較少，且大多樣本量較小。兩項(xiàng)前瞻性、樣本量大于100例的研究結(jié)果顯示，一旦提示LVEF損害（兩項(xiàng)研究分別定義為LVEF絕對(duì)值≤45%[46]、LVEF降低>10%且絕對(duì)值<50%[15]，應(yīng)立即使用ACEI（依那普利）和β受體阻滯劑（卡維地洛），以有助于減緩LVEF的降低并降低進(jìn)一步發(fā)展為臨床HF和相關(guān)心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

曲妥珠單抗致LVD的治療缺乏循證依據(jù)[2]。與蒽環(huán)類藥物不同，曲妥珠單抗致LVD通常為可逆性的，故ESMO指南[6]主要推薦采用觀察、停藥、繼續(xù)用藥等策略：1）若出現(xiàn)無癥狀且LVEF絕對(duì)值≥40%，可繼續(xù)用藥并觀察。2）若LVEF降低>10%，應(yīng)暫停用藥，3周后重新評(píng)估，若心功能恢復(fù)正?？衫^續(xù)用藥，反之則應(yīng)繼續(xù)停藥;但若出現(xiàn)癥狀性LVD或HF且伴LVEF<40%，可考慮使用ACEI聯(lián)合B受體阻滯劑治療[6]。目前僅有的小樣本回顧性研究顯示，ACEI/ARB聯(lián)合B受體阻滯劑可逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗所致的LVD[47]。

2.4 抗腫瘤治療完成后的心臟毒性監(jiān)測(cè)和評(píng)估

在完成蒽環(huán)類、曲妥珠單抗等藥物抗腫瘤治療后，仍需監(jiān)測(cè)心臟毒性并進(jìn)行評(píng)估。ASCO指南推薦，若患者抗腫瘤治療期間出現(xiàn)LVD的癥狀及體征，治療后應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌標(biāo)志物水平并行超聲心動(dòng)圖檢查等;對(duì)于無癥狀的LVD高風(fēng)險(xiǎn)患者，抗腫瘤治療結(jié)束后6～12個(gè)月內(nèi)，應(yīng)行超聲心電圖檢查[32]。在完成蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療后的12個(gè)月內(nèi)應(yīng)進(jìn)行隨訪評(píng)估，主要是基于相關(guān)研究顯示蒽環(huán)類藥物的心臟毒性主要發(fā)生于用藥1年內(nèi)[15]，曲妥珠單抗多發(fā)生于治療期間（1年），且曲妥珠單抗無遲發(fā)性心臟毒性[25]。

3 結(jié)語

抗腫瘤藥物致心臟毒性主要以LVD和HF為主，藥物以蒽環(huán)類、曲妥珠單抗為代表，血管生長抑制劑等所致的LVD亦不容忽視?，F(xiàn)有指南的藥物預(yù)防和治療策略主要針對(duì)蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗，且臨床研究也主要基于上述藥物展開[6.9.32-33]。在抗腫瘤藥物致心臟毒性預(yù)防方面，應(yīng)首先控制高血壓等心血管高危因素。對(duì)于使用蒽環(huán)類或曲妥珠單抗致LVD的高危人群，中、低證據(jù)支持使用心臟保護(hù)劑（如ACEI/ARB聯(lián)合B受體阻滯劑）進(jìn)行預(yù)防[33，39];雖有ESC[9]、CCS[33]指南推薦可考慮聯(lián)合他汀類藥物，但證據(jù)不足。右雷佐生僅用于預(yù)防高累積劑量蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性[9，32]。此外，高累積劑量蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的預(yù)防除使用心臟保護(hù)劑外，還可采用限制累積劑量、使用脂質(zhì)體劑型、延長滴注時(shí)間等綜合策略[9，32]。在抗腫瘤藥物致心臟毒性治療方面，現(xiàn)有研究證據(jù)缺乏，其中蒽環(huán)類藥物致心臟毒性推薦參考抗HF標(biāo)準(zhǔn)方案治療[33]，而曲妥珠單抗致心臟毒性則應(yīng)根據(jù)患者的LVEF值，選用觀察、停藥、繼續(xù)用藥等策略，但現(xiàn)有證據(jù)尚不足[6]。

本研究主要基于現(xiàn)有臨床研究和指南進(jìn)行綜述，其結(jié)果受臨床研究不足和本身證據(jù)質(zhì)量不高的限制，可能存在一定的局限，例如心臟毒性的防治措施僅以研究相對(duì)較多的代表藥物蒽環(huán)類和曲妥珠單抗進(jìn)行闡述。今后，相關(guān)研究者需完善心臟毒性的定義，并探討除蒽環(huán)類和曲妥珠單抗以外的抗腫瘤藥物（如血管生長抑制劑等）致心臟毒性的防治策略，以進(jìn)一步驗(yàn)證ACEI/ARB、β受體阻滯劑、他汀類藥物對(duì)抗腫瘤藥物致心臟毒性的防治作用。

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（收稿日期 ： 2019-01-25 修回日期 ： 2019-10-15）

△基金項(xiàng)目：四川省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（No.2018S20268）

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)、循證醫(yī)學(xué)。電話：028-85420311.

E-mail： sdyxhzq@163.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)。電話：028-854203110 E-mail： summeyu2ll@outlook.com