2019年世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報告要點解讀

高靜韜 劉宇紅

首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所臨床中心101149

2019年10 月18 日,WHO發(fā)布了《2019年全球結(jié)核病報告》[1]。與以往結(jié)核病年度報告相比,2019年度結(jié)核病報告中開篇就亮出2020年終止結(jié)核病策略里程碑目標當前實現(xiàn)進度及聯(lián)合國大會結(jié)核病防治問題高級別會議政治宣言提出的四大全球結(jié)核病控制目標實現(xiàn)進度(圖1)。

報告指出,各個國家都在積極推進結(jié)核病的防控工作,2018年全球發(fā)現(xiàn)的700萬患者已經(jīng)納入結(jié)核病關(guān)懷服務(wù)中,這一數(shù)字較2017年(640萬)有所增長。此外,與結(jié)核病相關(guān)的死亡人數(shù)從160萬(2017年)降至150萬,然而結(jié)核病依舊是全球傳染病中的頭號殺手。2018年新發(fā)肺結(jié)核患者達1 000萬,雖然一些國家加速應(yīng)對結(jié)核病的行動,但是多數(shù)WHO區(qū)域及結(jié)核病高負擔國家仍然離實現(xiàn)2020年里程碑目標相去甚遠。近300萬患者未能獲得結(jié)核病關(guān)懷服務(wù),更為嚴峻的是,僅有1/3耐藥結(jié)核病患者獲得治療。預(yù)防性治療的措施雖不斷推進,但仍需進一步加強。每年結(jié)核病防治經(jīng)費接近50億美元的缺口阻礙了全球應(yīng)對結(jié)核病前進的步伐。

針對當前現(xiàn)狀,本次年報中首次加入WHO總干事譚塞德博士及全球結(jié)核病規(guī)劃司司長Tereza Kasaeva博士署名文章,強調(diào)了WHO全球報告是推進工作并付之努力的基礎(chǔ),是向高層進行倡導(dǎo)的基礎(chǔ),是提高對結(jié)核病的知曉并獲得經(jīng)費支持的基礎(chǔ)。知識和數(shù)據(jù)是我們應(yīng)對結(jié)核病的強大武器,這也是每年發(fā)布全球結(jié)核病報告的初衷,了解全球結(jié)核病的疫情現(xiàn)狀、知曉問題所在,我們才能更有的放矢地行動!他們號召各國應(yīng)攜起手來,為改變千百萬受結(jié)核病影響的人們的生活、為終結(jié)結(jié)核病流行不遺余力。

圖1 終止結(jié)核病2020年里程碑目標和聯(lián)合國關(guān)于結(jié)核病問題高級別會議提出的四大目標實現(xiàn)情況

1 全球結(jié)核病疫情負擔

1.1 2018 年估算結(jié)核病發(fā)病 2018年,全球范圍內(nèi)估算有1 000萬結(jié)核病新發(fā)病例,這個數(shù)字與去年持平,其中成年男性571萬例,約占57%,成年女性318萬例,約占32%,0～14歲兒童112萬例,約占11%。新發(fā)結(jié)核病患者中合并人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者占8.6%。從地理分布而言,大多數(shù)估算新發(fā)病例來自東南亞區(qū)域(44%)、非洲區(qū)域(24%)和西太平洋區(qū)域(18%)。發(fā)病例數(shù)居前8位的國家分別是印度(269萬)、中國(86.6萬)、印度尼西亞(84.5萬)、菲律賓(59.1萬)、巴基斯坦(56.2萬)、尼日利亞(42.9萬)、孟加拉國(35.7萬)和南非(30.1萬),它們合計發(fā)病總數(shù)占2018年全球估算發(fā)病總數(shù)的2/3,其中位列前3位的國家結(jié)核病發(fā)病數(shù)占全球估算發(fā)病總數(shù)的45%。全球30個結(jié)核病高負擔國家發(fā)病數(shù)占全球結(jié)核病負擔的87%。根據(jù)WHO終止結(jié)核病策略2020年里程碑目標要求,即與2015年相比,2020年結(jié)核病死亡數(shù)下降35%,結(jié)核病發(fā)病率下降20%,然而,多數(shù)WHO區(qū)域和結(jié)核病高負擔國家難以實現(xiàn)。

全球結(jié)核病發(fā)病率為132/10萬,然而各國結(jié)核病發(fā)病率卻相差很大,從大多數(shù)高收入國家低于10/10萬到多數(shù)結(jié)核病高負擔國家(150～400)/10萬不等,還有少數(shù)國家如中非、朝鮮、萊索托、莫桑比克、贊比亞、菲律賓和南非均高于500/10萬。WHO全球報告指出在30個結(jié)核病高負擔國家中,巴西、中國和俄羅斯發(fā)病率顯著下降,分別為45/10萬、61/10萬和65/10萬,在高負擔國家發(fā)病率排序的末三位。從發(fā)病率變化的總體趨勢來看,與之前全球結(jié)核病報告一致,結(jié)核病發(fā)病的絕對數(shù)和發(fā)病率均在緩慢下降。2000-2018年,結(jié)核病的發(fā)病率年遞降速率為1.6%,2017-2018年下降2%,2015-2018年累計下降僅6.3%,顯著低于要實現(xiàn)終止結(jié)核病策略的里程碑目標需在2015-2020年累計下降速率(20%)。從全球各區(qū)域來看,WHO歐洲區(qū)域有望能實現(xiàn)2020年里程碑目標,該區(qū)域發(fā)病率以平均每年5%的速率遞降。2015-2018年該區(qū)域發(fā)病率累計下降了15%;其次是非洲區(qū)域,發(fā)病率以平均每年4.1%的速率遞降,2015-2018年累計下降了12%。相比之下,東地中海區(qū)域、東南亞區(qū)域和西太平洋區(qū)域在2015-2018年累計下降速度非常緩慢,分別為2.8%、6.6%和3.8%,這3個區(qū)域預(yù)期均難以實現(xiàn)2020年里程碑目標。然而,最令人擔憂的還是美洲區(qū)域,既往估算結(jié)核病發(fā)病率在連續(xù)數(shù)年保持下降趨勢,卻在2016-2018年因巴西疫情的上升而出現(xiàn)升高。從國家層面來看,30個結(jié)核病高負擔國家中,11個(37%)國家包括柬埔寨、埃塞俄比亞、肯尼亞、萊索托、緬甸、納米比亞、俄羅斯、南非、坦桑尼亞、贊比亞和津巴布韋有望實現(xiàn)2020年發(fā)病率較2015年下降20%的終止結(jié)核病里程碑目標。

1.2 2018 年結(jié)核病死亡 2018年全球約145.1萬人死于結(jié)核病,結(jié)核病是全球十大死因之一,自2007年已成為高于包括艾滋病在內(nèi)的傳染病中的頭號殺手。其中HIV陽性患者因結(jié)核病死亡例數(shù)為25.1萬,HIV陰性患者因結(jié)核病死亡例數(shù)為120萬。2018年,全球HIV陰性人群結(jié)核病死亡率為16/10萬,與去年持平,而各國的死亡率差異很大,從多數(shù)高收入國家低于1/10萬到WHO非洲區(qū)域及亞洲2個結(jié)核病高負擔國家(朝鮮和巴布亞新幾內(nèi)亞)高于40/10萬不等。從結(jié)核病總體死亡趨勢來看,2000-2018年,全球HIV陰性人群的結(jié)核病死亡絕對數(shù)和死亡率一直在下降,死亡例數(shù)從170萬下降到120萬,結(jié)核病死亡數(shù)下降了27%,結(jié)核病死亡率下降了42%,2017-2018年死亡率下降了3.6%。2015-2018年結(jié)核病死亡絕對數(shù)降幅僅為11%,還不到實現(xiàn)終止結(jié)核病策略提出的2020年里程碑目標(結(jié)核病死亡人數(shù)下降35%)的1/3。從全球各區(qū)域來看,WHO歐洲區(qū)域死亡數(shù)遞降最快,自2010年,該區(qū)域HIV陰性患者中結(jié)核病死亡例數(shù)年遞降幅度為9.3%;2015-2018年,該區(qū)域死亡數(shù)累計下降了24%,有望能實現(xiàn)2020年里程碑目標。其次是非洲區(qū)域,死亡例數(shù)平均每年降幅為5.6%,2015-2018累計下降了16%。相比之下,美洲區(qū)域、東地中海區(qū)域、東南亞區(qū)域和西太平洋區(qū)域在2015-2018年死亡例數(shù)累計下降幅度差強人意,分別為6.6%、9.8%、6.8%和10%,這四大區(qū)域死亡數(shù)平均每年遞降幅度為2.2%、3.6%、2.2%和3.6%。這些區(qū)域預(yù)期均難以實現(xiàn)2020年里程碑目標。從國家層面來看,30個結(jié)核病高負擔國家中,12個(40%)國家包括孟加拉國、肯尼亞、萊索托、莫桑比克、緬甸、俄羅斯、塞拉利昂、南非、泰國、坦桑尼亞、越南和津巴布韋有望實現(xiàn)2020年死亡數(shù)較2015年下降35%的終止結(jié)核病里程碑目標。

1.3 2018 年耐藥結(jié)核病負擔 2018年全球估算3.4%的新患者和18%的復(fù)治患者是耐多藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)/利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistant tuberculosis,RR-TB)。全球估算新發(fā)MDR-TB/RR-TB患者約48.4萬例,較2017年下降13%,其中 MDR-TB患者約37萬例(占78%),較2017年下降近20%。MDR-TB/RR-TB發(fā)病數(shù)居前3位的國家仍是印度(27%)、中國(14%)和俄羅斯(9%),占全球發(fā)病總數(shù)的50%。2018年全球約有21.4萬例患者因MDR-TB/RR-TB死亡,較2017年略有降低。2018年全球估算7.2%的新患者和11.6%的復(fù)治患者是異煙肼耐藥不伴有利福平耐藥。針對二線抗結(jié)核藥物耐藥監(jiān)測及專項調(diào)查數(shù)據(jù)分析顯示MDR-TB患者中廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis,XDR-TB)患者所占比例約為6.2%,較2017年(8.5%)有所下降,主要源于包括印度在內(nèi)的10個國家的XDR-TB患者在MDR-TB患者中的比例降低所致。

1.4 因結(jié)核病導(dǎo)致的災(zāi)難性支出 2019年報告中首次發(fā)布了2016-2019年在14個國家開展的結(jié)核病患者及其家庭支出情況調(diào)查數(shù)據(jù)。結(jié)果表明,因結(jié)核病面臨災(zāi)難性支出的患者比例為27%～83%不等,其中因耐藥結(jié)核病造成災(zāi)難性支出的患者比例為67%～100%。這些調(diào)查結(jié)果將為下步有針對性的經(jīng)費支持、服務(wù)提供及社會保護措施的完善提供依據(jù)。

2 全球結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和治療現(xiàn)狀

2.1 全球結(jié)核病發(fā)現(xiàn)情況 全球結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)指全球結(jié)核病患者登記報告情況。2018年全球新報告病例700萬例,較2017年(644萬例)提高了9%,較2009-2012年(維持在每年570～580萬例水平)有大幅提高。自2013年以來全球登記報告例數(shù)的增加主要由于發(fā)病人數(shù)居全球第一位的印度及第三位的印度尼西亞結(jié)核病患者登記報告能力提升所致。2018年全球700萬例新報告病例中(包括新發(fā)病例和復(fù)發(fā)病例),85%為肺結(jié)核患者,約590萬例,其余15%為肺外結(jié)核患者,約110萬例。在590萬例肺結(jié)核患者中細菌學確診病例占55%,約為324.5萬例,較2017年(56%)和2013年(58%)略有下降。其他病例為臨床確診病例,主要基于癥狀、影像學或組織病理學。細菌學確診的324.5萬例肺結(jié)核病例中51%開展了利福平耐藥檢測,該比例較2017年(41%)有所增加。

雖然患者發(fā)現(xiàn)能力有較大提升,但2018年全球估算新發(fā)結(jié)核病患者1 000萬例,而新報告肺結(jié)核患者僅為700萬例,還有近300萬例未被登記或未被診斷,占同年全球估算新發(fā)病例的30%。估算結(jié)核病發(fā)病例數(shù)與實際登記報告例數(shù)之間的缺口正逐漸縮小,尤其是東地中海區(qū)域和西太平洋區(qū)域。上述缺口的80%歸咎于10個國家,其中印度、尼日利亞、印度尼西亞和菲律賓估算結(jié)核病發(fā)病例數(shù)與實際登記報告例數(shù)之間的差距最為嚴峻,分別為8%～25%不等,占據(jù)全球總?cè)笨诘?0%。造成上述差距的原因主要為:(1)漏報,即對發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核患者未填寫及上報傳染病報告卡。(2)漏診,造成這種情況可能由于患者居住地理位置不便或經(jīng)濟困難致其未能就醫(yī),或患者癥狀不顯著而延遲就醫(yī);患者雖就診了但由于診斷不全面或一種疾病癥狀掩蓋了另一種疾病等原因致未能發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核,或由于當?shù)厮迷\斷工具的敏感性和特異性不高,致使診斷上產(chǎn)生遺漏,未能發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者。漏診問題在尼日利亞凸顯嚴峻。(3)新發(fā)結(jié)核病估算值并非全來自流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)或監(jiān)測數(shù)據(jù),故與實際登記例數(shù)的差距會存在偏差。

2018 年全球檢出并登記MDR-TB/RR-TB患者約186 772例,約占MDR-TB/RR-TB患者估算發(fā)病總數(shù)(48.4萬)的39%,較2017年(160 684例)增長了16%,MDR-TB/RR-TB登記報告率在中國、印度、印度尼西亞和菲律賓提升迅速。同前,報告MDR-TB/RR-TB發(fā)病例數(shù)與其估算發(fā)病例數(shù)之間的缺口需要進一步加強患者的發(fā)現(xiàn)、提高細菌學確診的患者比例和藥物敏感性檢測的覆蓋,對于后者而言,需要加強實驗室能力的提升和擴展新的快速診斷方法的使用。2018年,在登記報告的 MDRTB/RR-TB患者中,59%患者進行了針對氟喹諾酮類藥物和二線注射劑的耐藥性檢測,對二線抗結(jié)核藥物耐藥檢測比例較2017年(49%)有顯著提升。全球81個國家共報告了13 068例XDR-TB患者,較2017年報告的國家數(shù)量和XDR-TB患者例數(shù)均有所增加(2017年全球77個國家報告了10 800例XDR-TB患者)。報告數(shù)居前5位的國家也較2017年有所改變,分別是白俄羅斯、印度、俄羅斯、南非和烏克蘭。

2.2 全球結(jié)核病治療覆蓋情況 結(jié)核病的治療覆蓋率指在規(guī)定年份發(fā)現(xiàn)并進行治療的新發(fā)及復(fù)發(fā)患者例數(shù)占同年估算的結(jié)核病發(fā)病例數(shù)的比例。2018年全球結(jié)核病的治療覆蓋率從64%(2017年)和53%(2010年)增長到69%,WHO美洲、歐洲和西太平洋區(qū)域均超過了75%。在30個結(jié)核病高負擔國家中,巴西、中國、俄羅斯和津巴布韋的治療覆蓋水平較高,均超過80%,而中非共和國和尼日利亞覆蓋率不足50%。2018年全球約有156 071例MDR-TB/RR-TB患者納入治療,較2017年(139 114例)顯著增長,較2009年 WHO首次要求增加各國上報該數(shù)據(jù)時(30 500例)增長了5倍。盡管對發(fā)現(xiàn)的耐藥患者納入治療的情況有所改善,但仍僅為2018年估算的48.4萬例MDR-TB/RR-TB患者的32%(即治療覆蓋率為32%)。納入治療的MDR-TB/RR-TB患者例數(shù)與其估算發(fā)病例數(shù)之間缺口的75%歸咎于10個國家,包括中國、印度、印度尼西亞、莫桑比克、緬甸、尼日利亞、巴基斯坦、菲律賓、俄羅斯和越南。其中中國治療覆蓋率僅為13.6%(8 965/66 000),與印度共同占總?cè)笨诘?3%。除非MDR-TB重度高負擔國家如中國、印度、印度尼西亞對所發(fā)現(xiàn)的MDR-TB患者積極納入治療,否則全球治療覆蓋率難以獲得明顯改善。2018年全球接受MDR-TB治療人數(shù)占當年登記報告的MDR-TB/RR-TB患者數(shù)的84%(156 071/186 772),在16個MDR-TB高負擔國家尤其歐洲區(qū)域這一比例超過90%,然而在非洲區(qū)域和西太平洋區(qū)域這一比例依然很低。值得一提的是,2017年中國該比值未超過60%(45%,5 943/13 069)而與印度尼西亞共同被點名,2018年我國該指標提升至61%(8 965/14 636)。要縮小在 MDR-TB/RR-TB患者發(fā)現(xiàn)與其治療方面的差距,需提高對確診的肺結(jié)核患者開展藥敏檢測的覆蓋率以提高耐藥患者的發(fā)現(xiàn)能力,采用適宜的患者管理模式以保證患者治療依從性,開發(fā)新診斷工具、研發(fā)新藥,驗證更為安全有效的耐藥治療方案。

2.3 全球結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸 該部分重點講述2017年開始采用一線抗結(jié)核藥物治療方案的患者治療轉(zhuǎn)歸,以及在2016年開始采用二線抗結(jié)核藥物治療方案的MDR-TB/RR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸。2017年(因為治療隊列是2017年的隊列)全球新發(fā)和復(fù)發(fā)的700萬例肺結(jié)核患者的治療成功率為85%,較2016年提高3%,主要歸因于印度治療轉(zhuǎn)歸中丟失率降低所致。2000-2017年全球及各區(qū)域?qū)用?治療成功的患者例數(shù)顯著上升。治療成功率最高的地區(qū)是東地中海區(qū)域和西太平洋區(qū)域,均達到了91%;歐洲區(qū)域最低,分別為78%和76%。30個結(jié)核病高負擔國家僅有12個治療成功率超過90%,中國的治療成功率為93%;3個國家(剛果、利比里亞和巴布亞新幾內(nèi)亞)丟失率超過10%;4個國家(安哥拉、剛果、印度和巴布亞新幾內(nèi)亞)未登記治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果比例超過10%。

全球共有141個國家報告了在2016年納入治療的MDR-TB患者轉(zhuǎn)歸情況,該報告數(shù)穩(wěn)定增加,2016年達到126 089例,較2015年增加11 909例。總體來說,2016年MDR-TB/RR-TB治療成功率為56%,死亡率為15%,丟失率為15%,治療失敗率為8%,無轉(zhuǎn)歸信息比例為6%。MDR-TB/RR-TB治療成功率最高的地區(qū)同樣出現(xiàn)在東地中海區(qū)域,達到了65%,而東南亞區(qū)域最低(52%)。美洲區(qū)域丟失率最高(25%),西太平洋區(qū)域無治療轉(zhuǎn)歸信息比例最高(8%),歐洲區(qū)域治療失敗率最高(12%),非洲區(qū)域死亡率最高(18%)。雖然全球平均 MDRTB/RR-TB治療成功率有所提高(達到56%),但依舊不容樂觀,治療成功率不足50%的國家有印度、印度尼西亞、莫桑比克和烏克蘭。與2018年全球結(jié)核病報告中治療轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)相比,中國、摩爾多瓦共和國和津巴布韋治療成功率均顯著提高,超過50%,其中中國MDR-TB/RR-TB治療成功率從41%提高至52%。全球有57個國家報告了2016年納入治療的9 258例XDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸情況,其中84%的患者來自印度、俄羅斯和烏克蘭,較2015年納入治療的占比增加了10%,這些患者的治療成功率為39%,死亡率為26%,治療失敗率為18%,丟失或無治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果比例為18%。其中印度和烏茲別克斯坦死亡率較高,分別達41%和26%。應(yīng)對耐藥患者治療成功率不高的問題,一方面需要根據(jù)最新證據(jù)設(shè)計和采用更為有效的治療方案,另一方面運用以患者為中心的關(guān)懷模式以改善耐藥患者的治療轉(zhuǎn)歸。2019年3月WHO推出了《整合版耐藥結(jié)核病治療指南》,其中藥物分組和方案制定原則都發(fā)生了顯著改變。

截至2018年年底,在非洲和亞洲使用耐藥結(jié)核病短程治療方案的國家達82個,較2017年增加了33%,并在適用的患者隊列獲得了87%～90%的治療成功率。同時為了進一步提高MDR-TB/XDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸,全球越來越多的國家開始引入及使用新藥貝達喹啉及德拉馬尼,使用這2種新藥的國家分別達到90個和57個,較2017年增長約30%。中國MDR-TB患者對貝達喹啉的可及并在主動藥物安全監(jiān)測下保護性使用得益于由中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心牽頭開展的抗結(jié)核新藥引入和保護項目,也正由于該項目的實施,中國在WHO 2019年度報告的新藥使用國中首次被標記為綠色。初步有效性研究結(jié)果顯示,對于MDR-TB/XDR-TB患者,含貝達喹啉的長程治療方案在6個月末時痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率達85.88%。

3 全球結(jié)核病領(lǐng)域研究和創(chuàng)新進展

診斷技術(shù)方面,雖然產(chǎn)品研發(fā)管線勢頭強勁,但2019年未有新診斷平臺問世。筆者重點梳理了WHO在診斷工具方面給出的三大更新信息。第一,本年度報告中WHO對曾在2015年推薦的輔助診斷方法尿側(cè)流脂阿拉伯甘露聚糖(lateral flowlipoarabinomannan,LF-LAM)在系統(tǒng)性綜述獲得的證據(jù)基礎(chǔ)上作出了更新推薦。主要改變?yōu)?2015年WHO基于該方法敏感性不佳,不推薦LF-LAM用于常規(guī)結(jié)核篩查,僅用于HIV陽性重癥患者結(jié)核篩查。目前,WHO更新了其推薦指南,進一步明確了其適用條件,推薦LF-LAM可用于伴有結(jié)核癥狀或體征的HIV陽性住院患者的篩查診斷,無論CD4數(shù)量高低。第二,WHO正在對Cephid公司研發(fā)的一種新的、名為GeneXpert Omni的診斷平臺進行評估以替代Gene Xpert。同時該公司研發(fā)出可替代該產(chǎn)品的Gene Xpert Edge,因其外攜電池,可用于基層開展快速分子檢測。此外,該公司正在開展針對異煙肼、氟喹諾酮類藥物和阿米卡星耐藥檢測的模塊,預(yù)期2020年可獲得數(shù)據(jù)以供WHO進行驗證評估。與此同時,來自印度研發(fā)的Truenat MTB assay平臺有望替代GeneXpert。目前該技術(shù)由創(chuàng)新診斷技術(shù)基金會(Foundation for Innovative New Diagnostics,FIND)牽頭在埃塞俄比亞、巴布亞新幾內(nèi)亞和秘魯開展多中心驗證,并于2019年11月將驗證報告提交至WHO審閱。第三,由于傳統(tǒng)表型藥敏檢測方法耗時且對實驗室生物安全等級要求高,分子檢測方法在耐藥結(jié)核病及時診斷和治療中日益發(fā)揮重要作用。與當前可用的分子檢測方法比較,DNA測序在耐藥結(jié)核病診斷方面更具優(yōu)勢,可提供更為詳盡的耐藥信息,因此WHO推薦在耐藥結(jié)核病診斷中逐步推廣基因測序方法。目前WHO已建立動態(tài)的結(jié)核病測序數(shù)據(jù)庫,并與結(jié)核菌基因型和表型藥敏結(jié)果比對及整合,以持續(xù)收集和綜合解讀基因測序、表型藥敏和臨床轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)。在FIND支持下,測序平臺也將用于新藥和新方案的研發(fā)及新的分子診斷工具的研發(fā)和驗證。

新藥與抗結(jié)核治療新方案方面,現(xiàn)有23種藥物處于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段,其中13種藥物為新研發(fā)的化合物,較2017年增加了2種,其中7種為全新藥物機制;另外3種新藥貝達喹啉、德拉馬尼和PA824均根據(jù)Ⅱb期數(shù)據(jù)獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局快速通道或有條件上市,其中前兩藥已開展Ⅲ期臨床試驗,德拉馬尼Ⅲ期臨床試驗結(jié)果已于2019年1月發(fā)布;貝達喹啉的Ⅲ期臨床試驗即STREAM trial第二階段目前已完成納入,預(yù)計2021年發(fā)布結(jié)果;PA824于2019年8月14日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準有條件上市。還有7種增加適應(yīng)證的藥物,包括莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、氯法齊明、利福噴汀、高劑量利福平和硝唑尼特,以行進一步評估和驗證。上述新藥或擴大適應(yīng)證的藥物為藥物敏感結(jié)核病及耐藥結(jié)核病的治療方案的探索和優(yōu)化提供了選擇空間。全球目前共有二十大針對耐藥結(jié)核病的抗結(jié)核新治療方案處于臨床Ⅱ期及Ⅲ期試驗階段,包括ACTG5343 DELIBERATE trial、 MDR-END trial、 TBPRACTECAL trial、Nix-TB/ZeNix/BPaMZ trial、STREAM trial、NeXT trial、endTB trial等,其研究進展綜述已發(fā)表[2]。而令人更為關(guān)注的是針對潛伏感染人群開展的治療方案的臨床試驗進展(表1),旨在減少該人群進展為活動性肺結(jié)核患者。按照聯(lián)合國大會防治結(jié)核病問題首次高級別會議承諾,2018-2022年,將對至少3 000萬例潛伏感染者進行預(yù)防性治療,因此了解預(yù)防性治療的研究方案及研究設(shè)計非常必要。

表1 全球結(jié)核潛伏感染治療方案臨床試驗進展

疫苗研發(fā)方面,目前全球有14種正在進行臨床試驗的候選疫苗,其中3種處于Ⅰ期臨床試驗階段,8種進入Ⅱ期,3種進入Ⅲ期臨床試驗階段,這些疫苗包括用于預(yù)防結(jié)核感染的候選疫苗、預(yù)防結(jié)核潛伏感染進展為結(jié)核病的候選疫苗及有助于改善結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸的疫苗。其中由葛蘭素史克研發(fā)的M72/AS01E在2019年11月全球肺部健康大會上發(fā)布了其Ⅱb期臨床試驗結(jié)果,令人興奮,被譽為未來最有前景的疫苗。初步結(jié)果表明,M72/AS01E疫苗可減少54%的潛伏結(jié)核感染者進展為活動性肺結(jié)核且具有持續(xù)地特異性免疫應(yīng)答和良好的安全性[3]。因而其Ⅲ期臨床試驗結(jié)果全球翹首期盼。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突