放射性腦損傷機制與防治方法研究進展

楊海玉，郭 嬌，孫元明，龍 偉

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 放射醫(yī)學研究所，天津 300192)

放射性腦病 (REP) 又稱放射性腦損傷，1930年由Fisher等首次報告[1]。目前研究認為是多因素共同作用的結(jié)果，患者首先出現(xiàn)腦部部分微血管損傷及自身免疫系統(tǒng)反應(yīng)，繼發(fā)性引起組織漸進性缺氧損傷。電離輻射在腫瘤細胞中產(chǎn)生活性氧，損傷腫瘤細胞DNA[2]，發(fā)揮細胞毒性作用，用于治療惡性腫瘤。然而放療作用于腫瘤細胞的同時，也會殺傷腫瘤附近正常細胞，導致放射性腦損傷。輻射可損傷大腦的神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和血管，并可能導致分子、細胞和功能的改變[3]。放射性腦損傷通常在患者接受放療后6個月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生，小部分輕者會自發(fā)痊愈，而大部分嚴重者會出現(xiàn)嚴重后遺癥，生活質(zhì)量降低甚至威脅生命。放射性腦損傷按嚴重程度分為可逆性和不可逆性[4]，按照發(fā)病時間分為急性期、早期延遲期和晚期延遲期[5]。國內(nèi)專家據(jù)相關(guān)報道總結(jié)[6]，放射性腦損傷的發(fā)病率在鼻咽癌放療后4年累計為1.9%～5%，低分化膠質(zhì)瘤放療4年累計為1%～24%，立體定向放射治療腦膜瘤為28%～50%，腦轉(zhuǎn)移瘤放療1年累計為8%～20%。放療作為療效穩(wěn)定的傳統(tǒng)治療方法，怎樣才能在有效治療腦部惡性腫瘤時最小程度的減少腦損傷和提高放療治療增益比并給予腦損傷患者合適的治療，是當前待解決的問題。

1 放射性腦損傷機制

1.1 細胞壞死引起炎癥反應(yīng)

放射性腦損傷主要是腦細胞壞死引起的炎癥反應(yīng)。放療可直接導致受照射部位腦細胞死亡，引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，產(chǎn)生的炎癥因子和自由基又會進一步加重細胞死亡，形成惡性循環(huán)[7]。輻射敏感細胞有少突膠質(zhì)細胞、室管膜下細胞、某些神經(jīng)元細胞、內(nèi)皮細胞和海馬齒狀回部神經(jīng)前體細胞。輻射導致腦內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞壞死，血腦屏障破壞，出現(xiàn)腦水腫，細胞因子IL1-α、TNF-α、COX-2和前列腺素E2增加，中性粒細胞和成纖維細胞趨化因子生成，導致神經(jīng)炎癥[8-9]。膠質(zhì)細胞中少突膠質(zhì)細胞比星形膠質(zhì)細胞對輻射更敏感，輻射誘導少突膠質(zhì)細胞祖細胞自我更新能力丟失，引起脫髓鞘和白質(zhì)部壞死，參與了輻射誘導的病理條件的發(fā)展[10-11]。

1.2 血管損傷

放射性腦損傷最初表現(xiàn)為血管損傷，發(fā)病時間多為放療后24小時內(nèi)，隨之出現(xiàn)實質(zhì)性損傷[12]。放療對血管損傷主要為血管內(nèi)皮細胞損傷，開始為平滑肌細胞異常增殖和遷移及血小板聚集，形成瘢痕組織，管壁增厚，進一步導致管腔狹窄或閉塞，結(jié)局為腦組織缺血，導致供氧不足出現(xiàn)壞死[13]。血管損傷誘導細胞腫脹和壞死，產(chǎn)生更多活性氧，隨后出現(xiàn)細胞因子和趨化因子的炎癥反應(yīng)，導致血小板血栓和纖維蛋白樣壞死的形成，血腦屏障被破壞并導致腦水腫[14]。微血管的改變被認為是健康腦組織接受放療后產(chǎn)生短期和長期認知副作用的重要因素。隨著腦部惡性腫瘤患者總體生存期的延長，監(jiān)測放療引起的微血管變化導致的長期后遺癥及其對預(yù)后的潛在預(yù)測能力，如認知功能障礙，變得越來越重要[15]。血管損傷導致放射性腦損傷發(fā)病的主要原因為繼發(fā)腦水腫及血管內(nèi)皮損傷導致的缺血性壞死。放療引起的微血管改變應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)，以促進放射治療的積極開展，盡量減少放射性損傷對患者的傷害。

1.3 膠質(zhì)細胞損傷

針對原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦部惡性腫瘤進行放療時,可引起腦內(nèi)膠質(zhì)細胞參與的一系列急、慢性免疫炎癥反應(yīng)。膠質(zhì)細胞是一種起支持作用的細胞，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，引導神經(jīng)元遷移，修復神經(jīng)系統(tǒng)，激發(fā)免疫應(yīng)答，形成髓鞘及血腦屏障，放射性腦損傷典型的病理學改變之一是脫髓鞘[16]。在海馬及顳葉部位，放射直接損傷腦部少突膠質(zhì)細胞，使其出現(xiàn)異常增殖，導致周圍性或中樞性脫髓鞘[17]，患者表現(xiàn)出急性腦脊髓炎及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布較少，主要發(fā)揮免疫效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)放療可導致其功能紊亂，炎性因子分泌增加，造成炎癥反應(yīng)，損傷神經(jīng)組織[18]。

1.4 自身免疫反應(yīng)

針對原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦部惡性腫瘤進行放療時,可引起腦內(nèi)膠質(zhì)細胞參與的一系列急、慢性免疫反應(yīng)。放射性腦損傷患者血清炎性因子表達增加，導致自身出現(xiàn)炎性反應(yīng)，如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α等。有報道認為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過表達被認為是放射性腦損傷中最重要的因素，并進行相應(yīng)實驗得出此結(jié)論[19]。自身免疫反應(yīng)在放射性腦損傷的疾病進展中起重要作用，產(chǎn)生大量促炎細胞因子是許多神經(jīng)退行性疾病的病理生理機制。但自身免疫反應(yīng)具體機制目前尚未可知。

1.5 自由基損傷

正常狀態(tài)下機體內(nèi)存在一定數(shù)量的自由基，發(fā)揮有益作用，如免疫和信號傳導，但在哺乳動物細胞中，電離輻射作用于體內(nèi)水分子產(chǎn)生活性氧，同時輻射造成的線粒體損傷產(chǎn)生過多自由基，包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)[20]，增多的自由基需要獲取電子來使其穩(wěn)定，細胞核中的ROS會引起DNA損傷，而細胞質(zhì)中的ROS會損傷細胞膜，激活多種信號轉(zhuǎn)導通路，影響細胞生長、凋亡和自噬[21]。

人體腦部是一個非常復雜的器官，放射性腦損傷是由多因素共同影響。除以上機制，放射性腦損傷還受到直接因素如放射療程、放射劑量和靶范圍及間接因素如病人自身生理因素(伴隨疾病和既往病史)、伴隨用藥(如神經(jīng)毒性藥物甲氨蝶呤)和遺傳因素的影響，因此，對造成放射性腦損傷的致病因素應(yīng)綜合考慮。

2 放射性腦損傷防治方法

2.1 提高放療增益比

放療作為一種有效的治療腫瘤方法，提高放療增益比尤為重要，目前越來越多療效較好的精準放療技術(shù)得到應(yīng)用，以減少正常組織損傷。1)生物-物理學方法：采用生物學方法與物理方法相結(jié)合的方法，如中子俘獲治療(BNCT)，靶向阻擊癌細胞而不損傷周圍正常組織。硼中子俘獲治療，通過點滴注射與癌細胞有很強親和力的含硼化合物，進入體內(nèi)后在癌細胞迅速聚集，之后用一種與硼能夠產(chǎn)生強大核反應(yīng)的中子射線對腫瘤部位進行照射發(fā)揮作用[22]。該反應(yīng)釋放能量較高的7Li及α粒子，具有低氧增強比高線性能量轉(zhuǎn)換(LET)特點，從癌細胞內(nèi)部發(fā)揮殺傷作用，其射程短而不會作用于正常細胞[23-24]。放療聯(lián)合免疫治療，通過增強免疫系統(tǒng)識別和消滅腫瘤細胞的能力，克服腫瘤免疫耐受和逃避治療機制，放射療法和免疫療法的新組合能夠改善預(yù)后和減少復發(fā)[25]。放療可放大免疫治療的全身作用，免疫療法可使局部照射的免疫原性效應(yīng)放大并延伸到遠處[26]。2)物理學方法：質(zhì)子重離子治療，是目前國際公認的最為尖端、理想的腫瘤放射治療技術(shù)，實現(xiàn)精準、高療效及低副作用，但目前存在準備工作要求嚴格，耗時長的問題。立體定向放射外科和立體定向消融放射治療能夠提供毫米精度的放射治療，并可將對腫瘤周圍組織的劑量降到最低，而減少放射損傷[27]。近距離治療如放射性粒子治療，是將放射性粒子植入腫瘤組織，利用放射性核素衰變發(fā)射射線攜帶的能量持續(xù)作用于腫瘤部位達到治療目的，目前有125I、103Pd、60Co、137Cs、198Au等10余種放射性核素用于制備放射性粒子[28]。3)增敏劑及改變放療分割模式：體外研究中，F(xiàn)ePt-Cys NPs誘導活性氧簇(ROS)生成，抑制抗氧化蛋白表達，誘導細胞凋亡，因此有望成為放化療增敏劑[29]。采用短療程、高日劑量、低輻射劑量及聯(lián)合替莫唑胺可緩解放療導致的淋巴細胞減少，改善放療預(yù)后，而且有可能提高檢查點抑制劑和淋巴細胞介導的免疫治療的有效性，提高放射療效，但還需進一步驗證[30]。

2.2 高壓氧療

輻射會誘導血管纖維化和血栓形成，導致供氧不足而出現(xiàn)腦損傷。高壓氧療 (Hyperbaric Oxygen Treatment,HBOT)是目前治療放射性腦損傷最為常用的方法之一，可增加腦部溶氧來增加供氧，適合于腦損傷急性期患者。治療重度腦損傷的一個重要機制是改善腦血管的痙攣狀態(tài)，平衡腦血流量，改善腦損傷患者的有氧代謝，達到治療目的[31]。高壓氧療可以通過降低毛細血管壁細胞膜的通透性[32]，減少組織液滲出，使組織水腫得到改善。體外、體內(nèi)實驗和大量人體數(shù)據(jù)表明HBOT能夠減少纖維化損傷和增生血管，因此認為HBOT可能對受照組織有益[33]。綜上，高壓氧療通過給氧來達到對組織或血管的治療作用，但需要進一步實驗驗證給藥劑量、給藥時間以及HBOT作為輔助治療的應(yīng)用，達到最佳療效。

2.3 藥物治療

糖皮質(zhì)激素能夠快速抑制炎癥反應(yīng)，在炎癥初期及后期表現(xiàn)不同效果。研究表明皮質(zhì)激素能夠緩解抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，恢復血腦屏障[34]，但糖皮質(zhì)激素作用于炎癥只能緩解，長期使用不良反應(yīng)多，可聯(lián)合高壓氧療用藥。營養(yǎng)神經(jīng)藥物如依達拉奉，可有效清除由于放療導致的大腦神經(jīng)組織產(chǎn)生的自由基，保護腦部神經(jīng)，適用于各種類型的放射性腦病[35]，可作為皮質(zhì)激素治療方案的輔助用藥。貝伐單抗為重組的人源化單克隆抗體，與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性，可能阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)[36]，對水腫有療效。有臨床研究證實通竅化痰活血方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對早期遲發(fā)型放射性腦損傷 (痰瘀互結(jié)證)表現(xiàn)出良好的療效[37]。中藥由于其多靶點、毒性低的優(yōu)點引起研究者的重視。研究發(fā)現(xiàn)，中藥通過調(diào)控氧化應(yīng)激[38-42]、增加輻射敏感性[43]及神經(jīng)保護作用[44-46]減輕放射性腦損傷，中藥的潛在治療作用還有待進一步研究。大量研究表明，輻射后神經(jīng)系統(tǒng)中活性氧的過量產(chǎn)生是放射性腦損傷的重要因素之一，因此抗氧化治療可能是放療后認知功能障礙的潛在治療手段[47]。我們課題組目前主要研究用于腦部創(chuàng)傷的納米材料，有用于腦部創(chuàng)傷的納米敷貼[48]，條件選擇性納米材料[49-51]及用于輻射防護[52]的納米材料，以此為基礎(chǔ)準備在放射性腦損傷這方面進行下一步研究。藥物治療的一個基本點是清除氧自由基或者抑制自由基的形成，保護神經(jīng)組織，放射性腦損傷的藥物治療基本遵循這一原則。

2.4 干細胞療法

間充質(zhì)基質(zhì)細胞(MSCs)屬于干細胞，能分化為多種間充質(zhì)組織的成體祖細胞，可分化為骨、軟骨和脂肪細胞。組織受損時，MSCs自然地釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，遷移到受傷部位，分泌分子，創(chuàng)造一個促進再生的微環(huán)境[53]，具有修復受損組織的能力，是生長因子和再生分子的儲藏庫，表現(xiàn)出強大的免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡和血管生成作用[54]。研究表明鼻腔內(nèi)給予人骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞(hMSCs)可促進放射性腦損傷的修復，改善神經(jīng)功能，這種干預(yù)能夠?qū)ρ装Y、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元缺失提供保護[55]。但是，MSCs到達效應(yīng)部位效率低，只有小部分細胞在全身給藥后能到達靶組織[56]。研究表明這是一種分子機制，可能是某種歸位分子，如CXCR4，在MSC上表達過低所致。目前針對性措施有靶向給藥、磁導向、基因修飾、細胞表面工程、體外啟動和靶細胞修飾，這些方法各有優(yōu)缺點，它們的安全性問題也還沒有進行充分的驗證，導致使用受限。MSCs對受傷組織的防護作用被廣泛認可，提高MSC到達效應(yīng)部位的效率是關(guān)鍵所在。

2.5 手術(shù)治療

目前僅對難治性REP及保守治療失敗者考慮手術(shù)治療[57]。國外有多篇關(guān)于激光間質(zhì)熱療法的報道[58-59]。磁共振引導激光誘導熱療(MRgLITT)可用于治療顱內(nèi)腫瘤、癲癇和慢性疼痛綜合征[60]。Richard Rammo等研究了激光間質(zhì)熱療法(LITT)治療REP的安全性，利用小型激光光纖導管精確地傳遞熱量，導致組織的局部破壞，收集10例11次消融的患者信息并進行評估，平均86%的CRN體積被燒蝕，同時神經(jīng)系統(tǒng)檢查基線值未出現(xiàn)下降，證明LITT是一種相對安全的REP治療方法，為難治性患者提供了診斷和治療的方法[61-62]，但還需要進一步的研究來更好地確定LITT在CRN治療中的作用。手術(shù)治療存在許多限制因素，會對患者造成創(chuàng)傷性損傷以及對醫(yī)護人員操作要求高，手術(shù)治療單獨應(yīng)用相對較少，如采用手術(shù)治療，一般采用聯(lián)合療法。

3 討論

對于放射性腦損傷的機制及治療人們已進行了長期大量的研究，最終目的是改善患者生存質(zhì)量，使患者能夠進行正常的生活、工作及學習。由于大腦本身結(jié)構(gòu)復雜，而且人體本身就是一個統(tǒng)一的有機體，引起放射性腦損傷的機制不是單一因素，以上機制可能存在等級關(guān)系或者因患者個體不同而出現(xiàn)不同的發(fā)病機制。至于大量國內(nèi)外報道提到的患者是屬于放射性腦損傷還是放療后腦腫瘤轉(zhuǎn)移應(yīng)進行辨別，并給予相應(yīng)治療的問題，對此限于篇幅本綜述不進行探究。總之，對腦部接受放療的患者應(yīng)進行及時隨訪以盡早發(fā)現(xiàn)放射性腦損傷，同時針對患者自身狀況及輻射損傷程度進行有效的治療。