呼吸道合胞病毒及其感染相關(guān)TLRs的研究進展

杜海濤，孫鐵鋒，王平,3*，安豐田，胡亞楠，李娜

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟南 250355；2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟南 250014；3.天津大學(xué) 精密測試技術(shù)及儀器國家重點實驗室，天津 300072；4.青島市市立醫(yī)院 藥學(xué)部，山東 青島 266011)

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)為副黏病毒科，肺炎病毒，屬單股負(fù)鏈RNA病毒，是每年冬春流行季引起幼兒呼吸道疾病的主要病原之一[1]。RSV目前尚無成熟的疫苗和藥物推廣使用，而其引發(fā)的肺炎造成每年約百萬名兒童死亡，相關(guān)醫(yī)療保健花費約為3.94億美元，成為全球范圍內(nèi)一大醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2-3]。

RSV入侵的最主要的靶細(xì)胞為氣道上皮細(xì)胞，侵染之后可激活人體固有免疫并釋放相關(guān)干擾素及炎癥細(xì)胞因子[4-6]。Toll樣受體 (Toll-like receptors, TLRs) 是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁，能夠以多種方式識別RSV，并通過細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號傳導(dǎo)，在固有免疫過程中起主導(dǎo)作用，也能夠調(diào)節(jié)獲得性免疫，在機體免疫過程中發(fā)揮重要作用。本文就RSV的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和相關(guān)TLRs展開綜述，總結(jié)近年來相關(guān)領(lǐng)域的國內(nèi)外研究進展，為臨床預(yù)防和治療RSV感染提供思路。

1 RSV的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

RSV是非節(jié)段、負(fù)鏈線性 RNA 病毒，有 A 和 B 兩個亞型。遺傳物質(zhì)為單鏈RNA，基因組長度15.2 kb，含10個基因，能編碼11種蛋白質(zhì)，包括9種結(jié)構(gòu)蛋白和2種非結(jié)構(gòu)蛋白(nonstructural protein, NS)[7]，此段RNA能編碼NS1和NS2兩種蛋白，如圖1所示。RSV結(jié)構(gòu)蛋白由跨膜蛋白(黏附蛋白 G、融合蛋白F、疏水蛋白 SH)、核蛋白(L、P、N蛋白)、基質(zhì)蛋白(M)構(gòu)成，結(jié)構(gòu)如圖2所示。近期研究表明[8]，復(fù)制性缺陷性病毒基因組(cbDVGs)是體內(nèi)外抗RSV免疫應(yīng)答的重要啟動子，運用生物信息學(xué)方法確定并創(chuàng)建的微型基因組系統(tǒng)具有從遺傳調(diào)控角度調(diào)節(jié)感染結(jié)果的可能性。

圖1 RSV單鏈RNA結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Single-stranded RNA structure of RSV

圖2 RSV結(jié)構(gòu)示意Fig.2 Structure of RSV

RSV跨膜蛋白主要起識別、黏附、融合等作用，在病毒入侵和復(fù)制等過程中起重要作用，也是機體免疫、藥物和疫苗開發(fā)的重要靶點。G蛋白在宿主細(xì)胞附著中起作用，可刺激機體產(chǎn)生抗體，具有較強的變異性，也是亞型不同的體現(xiàn)，還可能是逃過機體特異性免疫識別的關(guān)鍵[9]。F蛋白負(fù)責(zé)融合和進入細(xì)胞，具有高度保守性，是理想的抗RSV靶標(biāo)，目前國外上市的RSV疫苗如單克隆抗體帕麗珠就以F蛋白為靶標(biāo)[10]。Wiegand等[11]將RSV的F蛋白作為抗原嵌入新型載體疫苗，體內(nèi)實驗表明，嵌合RSV的F蛋白疫苗具有良好的抗原呈遞性能，并能大量誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，這也給其他感染性疾病的解決提供了思路。位于細(xì)胞表面的TLR2/6或TLR4可特異性識別RSV的F蛋白，進而激活人體免疫系統(tǒng)[12]。SH蛋白為一種活孢子蛋白，能夠改變細(xì)胞的通透性，允許低分子進入，主要和滲透以及后續(xù)引發(fā)的炎癥、免疫反應(yīng)有關(guān)[13]。

RSV核蛋白用于調(diào)節(jié)和保護遺傳物質(zhì)。L蛋白調(diào)節(jié)病毒 RNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄， P蛋白為病毒在體內(nèi)外復(fù)制所必需的一種蛋白，N蛋白用于保護病毒RNA免受核酸酶的影響[14]，M2-1蛋白能夠推動所有RSV基因的轉(zhuǎn)錄，M2-2蛋白介導(dǎo)從轉(zhuǎn)錄到RNA復(fù)制的“轉(zhuǎn)換”。

除結(jié)構(gòu)蛋白外，RSV 編碼有兩種非結(jié)構(gòu)蛋白：NS1 和 NS2，這兩種蛋白是RSV抵御宿主細(xì)胞天然免疫反應(yīng)的機制，可通過阻斷JAK-STAT通路抑制Ⅰ型和Ⅲ型干擾素(IFN)的合成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[15-16]。Bossert等[17]報道，敲除RSV的NS基因能顯著影響其在含IFN環(huán)境中的復(fù)制，但在缺少IFN環(huán)境中，RSV可正常復(fù)制。這表明NS蛋白，即NS1 和 NS2蛋白可能不參與RSV復(fù)制過程，但參與干擾機體抗病毒IFN合成的相關(guān)過程。汪旻旻等[18]使用干擾小RNA (small interfering RNA，siRNA)干擾RSV的NS2蛋白表達，將其感染A549細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，NS2在病毒侵染過程可通過影響TLR7進而干擾機體干擾素的表達過程。

從上文可以看出，機體固有免疫在識別病毒靶蛋白和抑制復(fù)制等過程中起到重要作用，適當(dāng)提高免疫可有效阻止部分病毒侵染過程。TLRs是最相關(guān)，也是研究最廣泛的固有免疫系統(tǒng)之一，因此在抗RSV藥物和疫苗研發(fā)過程中具有深入研究的價值和良好的發(fā)展。

2 TLRs研究進程

人體有多種固有免疫細(xì)胞與分子參與對RSV的識別、保護及清除過程，包括不同的細(xì)胞免疫(上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞等)、模式識別受體(PRRs)及大量的細(xì)胞因子和趨化因子、細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞凋亡過程等[19]。 TLRs屬于模式識別受體(PRRs)的一種，人體TLRs 由TLR 1～ 10組成，可對多種微生物產(chǎn)生反應(yīng)，與 RSV 感染過程相關(guān)的主要有TLR2、TLR3、TLR4、TLR6、TLR7等，TLR4、TLR2、TLR6位于質(zhì)膜上，TLR7和TLR3位于內(nèi)體膜上，可識別RSV的ssRNA、dsRNA或病毒包膜蛋白，并通過MyD88或TRIF傳導(dǎo)信號[20]。TLRs可感知RSV，在RSV疾病的適應(yīng)性免疫方面和疫苗開發(fā)中非常重要，可通過識別不同的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)招募被髓樣分化因子(MyD88)、含TIR結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)β干擾素的接頭蛋白 (TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β, TRIF)等，使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB或干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)入核，進而調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和Ⅰ型、Ⅲ型IFN的表達[21-22]。促使細(xì)胞因子生成和釋放，引起被感染的細(xì)胞生成白介素類、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，從而產(chǎn)生相應(yīng)炎癥免疫應(yīng)答過程。Ⅰ型、Ⅲ型IFN是典型的抗病毒細(xì)胞因子，以旁分泌或自分泌的方式作用于其受體，激活酪氨酸蛋白激酶/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK/STAT)通路，導(dǎo)致干擾素刺激基因(ISG)的表達，這些ISG直接或間接干擾病毒復(fù)制并促進病毒清除[23]，其過程如圖3所示。

圖3 主要TLRs抗RSV過程Fig.3 Anti-RSV process of TLRs

2.1 TLR2和TLR 6的研究進展

TLR2和TLR6多以二聚體形式位于細(xì)胞表面，可識別肽聚糖或脂蛋白，通過MyD88介導(dǎo)的途徑激活隨后的先天免疫過程。Segovia等[24]驗證了TLR2/MyD88/NF-κB信號通路是RSV感染過程中Toll/IL-1受體超家族(IL-1β)前體基因和NOD(nucleotide binding oligomerization domain)樣受體家族3(NOD-like receptors,NLRP3)基因表達的必要通路，并作為巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β的“第一信號”從而在RSV相關(guān)炎癥調(diào)節(jié)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Murawski等[25]利用基因敲除小鼠，證明白細(xì)胞TLR2和TLR6信號通路通過促進TNF-α、IL-6、CCL2 (monocyte chemoattractant protein 1)和CCL5(RANTES)而激活針對RSV的天然免疫，另外，TLR2與RSV的相互作用促進了中性粒細(xì)胞的遷移和肺內(nèi)樹突狀細(xì)胞的激活。

可以看出，TLR2/6雖然不參與直接的抗病毒過程，但因其在病毒識別以及輔助激活免疫過程中的作用仍然值得國內(nèi)外學(xué)者進一步研究。中醫(yī)認(rèn)為“肺與大腸相表里”，而腸道菌群是調(diào)控固有免疫的重要因素。近年來，多個研究表明從中藥或天然藥物中提取分離的多糖類成分能夠通過TLR2影響免疫，如從酸漿果實中提取的均質(zhì)多糖[26]、從孔雀草中分離的巖藻依聚糖[27]等。采用基因測序分析經(jīng)清絡(luò)通痹湯灌胃的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠腸道菌群，發(fā)現(xiàn)Staphylococcus和Candidatus_Saccharimonas等與TLR2/6表達上調(diào)密切相關(guān)，為我們通過抗炎緩解RSV所致肺炎提供了思路。而通過觀察RSV感染后大鼠血清中膽汁酸的變化已經(jīng)間接證明了其腸道菌群的變化[28]，在此方向繼續(xù)研究應(yīng)有可觀的進展。

2.2 TLR4的研究進展

TLR4是PRR中第一個已知的RSV受體，也是與RSV感染最為密切的TLRs之一，因此相關(guān)研究較廣泛。TLR4 主要識別RSV 的融合蛋白F和細(xì)胞結(jié)構(gòu)表面的脂多糖(LPS)，通過TRIF或MyD88介導(dǎo)傳遞信號[29]，作用于TLR4/NF-κB信號通路。RSV影響此過程并激活NF-κB誘導(dǎo)前炎性因子基因轉(zhuǎn)錄進而引發(fā)TNF-α、IL-6、IL-8等的過量表達最終對肺組織造成病理損傷。

李萌等[30]發(fā)現(xiàn)RSV感染后TLR4/NF-κB信號通路表達上調(diào)，可通過抑制此通路使得NF-κB調(diào)控的TNF-α等炎性因子表達受阻，達到遏制由TLR4引發(fā)的不斷擴大的炎性反應(yīng)。黃艷嫻[31]給予RSV感染小鼠重組人干擾素α1B，檢測發(fā)現(xiàn)外源性干擾素可抑制TLR4/NF-κB通路的過表達，且給予劑量越大，通路信號變化越明顯，肺組織炎性損傷越小。

李濤[32]發(fā)現(xiàn)TLR4與TAK1的蛋白表達呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，同時也呈現(xiàn)平行抑制關(guān)系，而金欣口服液能同時抑制信號通路中TLR4、轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1(TAK1)蛋白的表達。證明金欣口服液可通過TLR4/MyD88/TAK1/NF-κB/TNF-α系列途徑發(fā)揮抗RSV作用。

近期研究表明，RSV能夠感染人神經(jīng)系統(tǒng)，引起嗜睡、驚厥和癲癇等癥狀。Yuan等[33]發(fā)現(xiàn)RSV能夠感染N2a神經(jīng)細(xì)胞，并影響TLR4和核仁素C23，提高TLR3和TLR7及下游炎癥因子的表達。此過程中RSV的 F蛋白和TLR4、C23共定位，推測其可能在感染過程中起重要作用。

也有學(xué)者對RSV的基因多態(tài)性進行研究，Zhu等[34]通過將196例呼吸道合胞病毒感染住院患兒和311例健康對照者作為研究對象，采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和測序分析發(fā)現(xiàn)TLR4基因存在14個不同的遺傳多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)在14個多態(tài)性位點中，TLR4基因3‘非編碼區(qū)rs41426344(G/C)與RSV感染風(fēng)險和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，推測其與中國地區(qū)嬰幼兒RSV感染程度密切相關(guān)。

TLR4是研究較多炎癥反應(yīng)的受體，其過量表達會造成肺部組織損傷。目前抑制TLR4/NF-κB信號通路已成為開發(fā)藥物抗RSV的重要方法。已有單克隆抗體藥物在免疫調(diào)控靶向治療方面體現(xiàn)優(yōu)勢，針對TLR4信號阻斷的單克隆抗體研究取得了進展，成功構(gòu)建了鼠抗人抗TLR4單克隆抗體，并通過實驗證明可顯著抑制TNF-α等炎癥因子的釋放[35]。干擾素已在臨床規(guī)模使用，具有良好的抗RSV效果，若能通過實驗驗證并解釋其抗RSV機制，對于推動抗病毒藥物的發(fā)展將有良好的指導(dǎo)作用。

2.3 TLR3的研究進展

TLR3為Ⅰ型跨膜蛋白，位于內(nèi)體區(qū)室，TLR3可識別dsRNA(或dsRNA的合成類似物)和聚胞苷-聚胞苷酸(poly IC)，通過TRIF介導(dǎo)誘導(dǎo)先天免疫應(yīng)答。雖然RSV屬于ssRNA病毒，但其在細(xì)胞質(zhì)復(fù)制過程中會產(chǎn)生dsRNA中間體，從而被內(nèi)體吸收，使TLR3感知RSV病毒做出相關(guān)免疫反應(yīng)，促使Ⅰ型IFN和促炎細(xì)胞因子生成。

何漢文[36]通過干擾A549細(xì)胞的TLR3、TLR7基因表達，觀察RSV感染后mRNA轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)RSV感染后能夠活化TLR3、TLR7 和mRNA，并通過促進相應(yīng)IRF3、IRF7誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生。TLR3沉默組的炎癥因子TNF-α、IL-1β升高趨勢更加明顯，說明TLR3相較于TLR7可能在抗RSV免疫過程中更占主導(dǎo)地位。

TLR3信號傳導(dǎo)途徑可能與Ⅰ型IFN的產(chǎn)生相互作用。Song等[37]研究表明，RSV在HEK293細(xì)胞中通過poly IC刺激影響Ⅰ型IFN的產(chǎn)生，并提出RSV的G蛋白或可溶性G蛋白通過阻斷TRIF/TICAM-1途徑抑制TLR3、TLR 4介導(dǎo)的Ⅰ型IFN產(chǎn)生。

肺中血小板也是宿主免疫應(yīng)答的重要組成部分，人外周血單核細(xì)胞(PBMC)中的血小板能顯著降低RSV感染程度。研究表明，經(jīng)TLR3識別RSV后，血小板與PBMC直接接觸并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致Ⅰ型IFN增加，并通過內(nèi)化RSV，減少被感染單核細(xì)胞中病毒顆粒的量。

可見TLR3于多途徑多方面發(fā)揮抗RSV作用，激活后通過多種途徑促使Ⅰ型IFN釋放，最新研究發(fā)現(xiàn)TLR3在激活I(lǐng)RF3的同時，共同促進了胞內(nèi)蛋白(例如ISG49，ISG54)和分泌蛋白(例如IFN-β，IP-10，IL-15)的表達[38]。在巨噬細(xì)胞中，某些dsRNA[39]、聚胞苷酸誘導(dǎo)[40]、干擾素調(diào)節(jié)因子[38]等可通過各種途徑影響干擾素應(yīng)答，因此TLR3缺陷患者易致嚴(yán)重肺炎[41]。但當(dāng)前研究仍未全面涵蓋其免疫反應(yīng)過程，基因、數(shù)個蛋白、眾多代謝物間的靶點和網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性尚不明確。若能構(gòu)建病癥整體網(wǎng)絡(luò)，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法整合相關(guān)數(shù)據(jù)庫信息、預(yù)測，再通過預(yù)測結(jié)果進行推斷、驗證，是我們進一步工作的重點方向。

2.4 TLR7的研究進展

TLR7位于細(xì)胞內(nèi)體區(qū)室，能夠識別經(jīng)內(nèi)吞作用吞噬的RSV粒子和RSV復(fù)制產(chǎn)生的ssRNA，被激活后通過MyD88介導(dǎo)的途徑傳遞信號。誘導(dǎo)Ⅰ型IFN，活化NF-κB，從而激活免疫炎癥反應(yīng)。何漢文等[36,42]通過使用RSV感染A549細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型IFN，探討了TLR7在相關(guān)免疫反應(yīng)中的作用，A549細(xì)胞在感染之后可活化上調(diào)TLR7、IRF7、Ⅰ型IFN的mRNA和TLR7的蛋白表達，沉默TLR7之后，IRF7的表達下調(diào)，IFN產(chǎn)生減少，抗病毒作用降低。

研究表明，TLR7可能與RSV感染之后導(dǎo)致的氧化應(yīng)激有關(guān)[43-44]。RSV感染后，氣道上皮細(xì)胞氧化酶(AOE)表達明顯降低，氧化應(yīng)激明顯提高，而氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)過程可能揭示一種改善RSV誘導(dǎo)的急性肺部炎癥的潛在治療方法。朱童娜等[45]通過觀察RSV感染人肺上皮細(xì)胞(A549細(xì)胞)引起的氧化應(yīng)激對TLR7活化及信號分子的作用，發(fā)現(xiàn)加入抗氧化劑處理可明顯減輕TLR7及下游主要信號分子的表達與細(xì)胞抑制率，做出RSV感染活化TLR7及引發(fā)的細(xì)胞損傷可能是通過氧化應(yīng)激途徑引起。SUN等[46]發(fā)現(xiàn)RSV感染A549細(xì)胞后，TLR7及其下游炎性細(xì)胞因子的表達增加，而氧化應(yīng)激也促進了TLR7及其下游炎性細(xì)胞因子的表達。Nrf2/ARE通路在RSV感染過程中對TLR7的表達起著重要的調(diào)節(jié)作用。

盡管TLR7在氣道上皮細(xì)胞中的表達比較低，但其在RSV感染中的作用已被證實，TLR7可能在RSV檢測和隨后的先天免疫啟動中起關(guān)鍵作用。氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)作為一種抗RSV潛在治療方法，近年來備受關(guān)注，活化TLR7通路可以上調(diào)抗氧化酶的表達，進而保護巨噬細(xì)胞免受RSV引起的巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。而氧化應(yīng)激是否對TLR7具有反饋調(diào)節(jié)作用和具體通過何種通路調(diào)節(jié)還未見確切報道，需要結(jié)合生物信息學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等進一步探究并驗證。

3 總結(jié)與展望

RSV是世界范圍內(nèi)嬰幼兒因肺炎住院的主要原因，被感染者會出現(xiàn)細(xì)支氣管炎、肺炎、哮喘，嚴(yán)重者甚至?xí)鹉X炎、心臟病等[47]。目前對RSV感染后原理過程尚不明確，多數(shù)看法為氣道局部的炎癥反應(yīng)和抗炎介質(zhì)的失衡，因此由TLR通路引發(fā)的大量炎癥介質(zhì)及固有免疫和細(xì)胞免疫可能是引發(fā)和控制疾病的重要因素。隨著人們對TLRs研究的不斷深入，并通過基因敲除實驗，發(fā)現(xiàn)TLR3和TLR4在針對RSV免疫過程中扮演著重要的角色，目前檢測二者相關(guān)蛋白表達以判斷藥物是否起到抗RSV作用已越來越被科研工作者接受，并借此發(fā)現(xiàn)了諸多抗RSV有效藥物，如發(fā)現(xiàn)霧化吸入重組人干擾素α1B可通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路發(fā)揮抗RSV作用，且效果優(yōu)于腹腔注射，提示我們可以通過將合適的藥物通過霧化吸入，直接將其送入病變部位進行高效有針對性的靶向治療。

目前，常用抗RSV西藥利巴韋林因副作用過多，臨床使用存在爭議，已不推薦用于患兒治療[48]。RSV肺炎的發(fā)生發(fā)展涉及到多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)，針對一個或者幾個靶點的藥物已經(jīng)越來越不能滿足臨床標(biāo)本兼治的需求。而中藥及天然藥物因有中醫(yī)整體觀的指導(dǎo)，在復(fù)方新藥開發(fā)過程中扮演著重要角色，中藥復(fù)方定喘湯[49]、銀翹散[50]、中成藥制劑金欣口服液[51]、中藥單味藥金銀花[52]、中藥提取成分黃芩苷[53]等能通過部分TLRs通路發(fā)揮抗病毒功效，運用新的方法如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)等對其作進一步深入研究是其發(fā)展方向。如汪授傳教授團隊前期研究已證明金欣口服液具有顯著的抗RSV功效，并通過系列研究發(fā)現(xiàn)金欣口服液能夠調(diào)控TLR3、TLR7、TLR4等激發(fā)IRF和NF-κB相關(guān)通路，進而調(diào)節(jié)機體免疫過程，體現(xiàn)了中藥復(fù)方通過多靶點發(fā)揮治療作用[32, 51, 54-55]。

基于當(dāng)前研究，我們總結(jié)基于病毒對應(yīng)TLRs，篩選抗RSV的新藥模式大致思路如下：

(1)采集臨床患者的血清、尿液等樣品，開展相關(guān)代謝組學(xué)研究，確定相關(guān)靶點與信號通路等信息。

(2)運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)搜尋、評價、預(yù)測候選新藥，并結(jié)合臨床數(shù)據(jù)信息、生物信息學(xué)指標(biāo)、病毒結(jié)構(gòu)等，以TLRs通路為主，篩選并聚焦得到的藥物配伍配比。

(3)建立動物模型，通過生物學(xué)實驗驗證，進行傳統(tǒng)藥理、藥效、安全性評價等。

然而國內(nèi)針對抗RSV免疫過程研究多集中在體外細(xì)胞實驗，研究中醫(yī)藥對RSV感染誘導(dǎo)的TLRs通路的體內(nèi)調(diào)控過程研究比較少見，中藥有效成分物質(zhì)群與機體免疫系統(tǒng)之間聯(lián)系較少，沒有結(jié)合中醫(yī)基本理念探究，強調(diào)“多成分，多靶點”的同時卻沒能做出主次靶點和配伍之間的關(guān)系，物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理交代不明。關(guān)于TLRs調(diào)控RSV感染所致的疾病的機制研究多集中于國外，我們尚不能全面細(xì)致揭示中藥的抗病毒機制，仍需要大量的、深高層次的研究去解決這一問題。