克林霉素(clindamycin)

1概述

克林霉素（本文中指鹽酸克林霉素膠囊）是公認的窄治療指數藥物（NTIDs）之一，并為中國、美國和日本等國家的NTIDs目錄所收載[1-3]。

克林霉素屬于抗生素類藥物，為林可霉素的半合成衍生物，于1970年在美國首次上市[4]。該藥針對的是由敏感厭氧菌引起的嚴重感染，適用于由鏈球菌、肺炎球菌和葡萄球菌等敏感菌株引起的感染，特別適用于對青霉素、頭孢菌素或多種抗菌藥物過敏的患者。其主要適應證為嚴重的呼吸道感染（如膿胸、厭氧菌性肺炎、肺膿腫），嚴重的皮膚和軟組織感染，敗血癥，腹腔感染（如腹膜炎、腹腔內膿腫），女性盆腔和生殖道感染（如子宮內膜炎、非淋菌性輸卵管卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎、術后陰道感染）等。另外，它對擬桿菌屬、放線菌屬等厭氧菌也有良好作用。

克林霉素在我國既為醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄[5]，還在《卒中相關性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）》[6]中列為推薦藥物，在《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（實踐版·2018）》[7]中推薦作為針對吸入因素治療時的聯合藥物，以及在美國感染病學會《皮膚和軟組織感染診治指南》[8]中被推薦使用。

2安全用藥提示

2.1替換使用

目前國內獲得克林霉素有效批文的生產廠家約有103家。根據國家仿制藥質量和療效一致性評價工作的要求，截至2020年11月，9家已經完成了藥學及臨床方面與原研制劑的一致性研究，通過了審評，理論上已具備替換條件，并收錄進《中國上市藥品目錄集》[9]，具體如表1所示。

2.2警示

對本品或其他林可霉素類藥物過敏者、1月齡以下新生兒禁用；肝功能不全、有胃腸疾病史者，4歲以下兒童，妊娠期及哺乳期婦女慎用。包括克林霉素在內的幾乎所有的廣譜抗菌藥都會引起艱難梭菌（Clostridium difficile）相關性腹瀉（CDAD），其嚴重程度可由輕度腹瀉發(fā)展到致命性結腸炎?？咕幬镏委熆筛淖兡c道正常菌群，導致艱難梭菌的過度生長[9-10]。

服用克林霉素后可能引起重度結腸炎，后者有致命風險。因此，本品只適用于毒性較低的抗菌藥無法治療的嚴重感染（詳見適應證和用法）?？肆置顾夭坏糜糜诜羌毦愿腥?，如大部分屬于病毒所致的上呼吸道感染。

艱難梭菌可產生毒素A和毒素B，進而促進CDAD的發(fā)生。產超毒素的艱難梭菌菌株可導致CDAD發(fā)病率和死亡率增高，由于此時的感染會對抗菌藥物治療無效，最終可能需要采取結腸切除術進行治療。對于使用抗生素后出現腹瀉的所有患者應考慮CDAD。由于曾經有給予抗菌藥物治療超過2個月后發(fā)生CDAD的報道，因此有必要仔細詢問病史。

若懷疑或已確診為CDAD，則需要停用不針對艱難梭菌的抗菌治療，需要根據臨床指征適當地調節(jié)水和電解質，補充蛋白質，并給予針對艱難梭菌的抗菌治療，必要時進行手術評估。

2.3治療監(jiān)測

根據經驗，有一部分伴發(fā)重度疾病的老年患者對腹瀉的耐受性較差。對該類患者使用克林霉素時，應監(jiān)測其大便頻率與性狀的變化[9-10]。

腎病患者無需調整劑量。在中度及重度肝病患者體內，克林霉素半衰期延長，但根據研究推斷，每隔8 h給藥很難發(fā)生藥物蓄積，因此肝病患者無需調整劑量，但在服藥期間，應定期監(jiān)測重度肝病患者的肝酶水平。

哺乳期婦女用藥時母乳中克林霉素含量為0.7～3.8μg/ml，對于接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒，克林霉素可能會對其胃腸道菌群產生不良影響。如哺乳期婦女需口服或靜脈注射克林霉素，不必停止哺乳，最好使用替代藥。需對嬰兒進行監(jiān)測，觀察可能對胃腸道菌群產生的不良影響，如腹瀉、念珠菌病（鵝口瘡、尿布疹）或便血（較罕見，提示可能為抗生素性結腸炎）?？紤]母乳喂養(yǎng)對嬰兒益處的同時，也應兼顧哺乳期婦女對克林霉素的臨床需要以及克林霉素對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良反應。

當兒童（出生至16歲）患者服用本品時，應監(jiān)測其器官功能。

克林霉素的臨床研究未包括足夠多的65歲及以上患者，尚不能確定該群體的不良反應是否與年輕患者有差異。已報告的其他臨床經驗表明，大多數抗生素治療伴發(fā)的抗生素性結腸炎和腹瀉（艱難梭菌所致）在老年人（>60歲）中發(fā)生率更高，且可能更嚴重。對于這些患者，應密切監(jiān)測其腹瀉情況。

克林霉素主要由CYP3A4代謝，CYP3A4的抑制劑可增加克林霉素的血藥濃度。如本品與CYP3A4的強抑制劑合用，需監(jiān)測不良反應。

2.4相互作用

（1）已有研究表明克林霉素具有神經肌肉阻滯性，可增強其他神經肌肉阻滯劑的作用，如增強吸入性麻醉藥的神經肌肉阻斷現象，導致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暫停），在手術中或術后同用時應注意。以上相互作用在口服克林霉素時的發(fā)生率比注射時明顯為低。一旦發(fā)生此類現象，以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。本品與抗肌無力藥合用時將導致后者對骨骼肌的效果減弱。為控制重癥肌無力的癥狀，在合用的療程中抗肌無力藥的劑量應予調整。（2）克林霉素主要由CYP3A4代謝，少量由CYP3A5代謝，CYP3A4和 CYP3A5的抑制劑均可增加克林霉素的血藥濃度，而其誘導劑可降低克林霉素的血藥濃度。如本品與CYP3A4的強抑制劑合用，需監(jiān)測不良反應；如與CYP3A4的強誘導劑（如利福平）合用，需關注本品的有效性。體外研究表明，克林霉素不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6，僅中度抑制CYP3A4。（3）與抗蠕動止瀉藥同用時，克林霉素在療程中甚至在療程后數周有引起伴嚴重水樣腹瀉的偽膜性腸炎可能。因可使結腸內毒素延遲排出，從而導致腹瀉延長和加劇，故與抗蠕動止瀉藥不宜同用。含白陶土止瀉藥和克林霉素同時口服，后者的吸收將顯著減少，故兩者不宜同時服用，須間隔一定時間（至少2 h）。（4）與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用時，本品的呼吸抑制作用與阿片類的中樞呼吸抑制作用可因累加現象而有導致呼吸抑制延長或引起呼吸麻痹（呼吸暫停）的可能，故必須對患者進行密切觀察或監(jiān)護。（5）氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑后者與細菌核糖體50S亞基的結合，體外試驗顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。

參考文獻

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[6]中國卒中學會急救醫(yī)學分會，中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會卒中學組，中國老年醫(yī)學學會急診醫(yī)學分會，等.卒中相關性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）[J].中國卒中雜志.2019，14（12）：65-76.

[7]中華醫(yī)學會，中華醫(yī)學會雜志社，中華醫(yī)學會全科醫(yī)學分會，等.成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（實踐版·2018）[J].中華全科醫(yī)師雜志， 2019，18（2）：127-133.

[8]Stevens DL， Bisno AL， Chambers HF，et al. Practice guide‐lines for the diagnosis and management of skin and soft tis‐sue infections： 2014 update by the Infectious Diseases Soci‐ ety of America[J]. Clin Infect Dis， 2014， 59（2）： e10-e52.

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[10] Pharmacia and Upjohn Company LLC. Cleocin hydrochlo‐ride-clindamycin hydrochloride capsule[Z].[2020-11-01].