左甲狀腺素(levothyroxine)

1概述

左甲狀腺素是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，已被中國(guó)、美國(guó)的NTIDs目錄收錄[1-2]。左甲狀腺素為化學(xué)合成的甲狀腺素（T4）左旋體，1997年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將其列為新藥管理（NDA）[3]。左甲狀腺素與人甲狀腺生成的T4相似，常用于甲狀腺功能減退癥（甲減）的替代治療、甲狀腺癌術(shù)后的抑制治療。也可用于非毒性甲狀腺腫（甲狀腺功能正常）、甲狀腺腫切除術(shù)后預(yù)防甲狀腺腫復(fù)發(fā)、抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)的輔助治療和甲狀腺抑制試驗(yàn)[4]。臨床應(yīng)用以甲減的替代治療更常見(jiàn)。左甲狀腺素既為我國(guó)醫(yī)保用藥[5]，又被列入國(guó)家基本藥物目錄[6]，是目前國(guó)內(nèi)外專業(yè)指南公認(rèn)的甲減的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7-11]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

匯總4項(xiàng)國(guó)際甲狀腺學(xué)會(huì)發(fā)布的指南和立場(chǎng)聲明，發(fā)現(xiàn)均要求維持同一左甲狀腺素品牌，以減少血藥濃度的波動(dòng)。如果需要替換左甲狀腺素制劑（如替換為另一品牌或仿制藥），應(yīng)重新評(píng)估患者，在換藥6周內(nèi)監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素（TSH），并根據(jù)需要進(jìn)行用藥劑量調(diào)整[10]。

2.2警示

以下患者禁用左甲狀腺素：①對(duì)左甲狀腺素制劑及其輔料過(guò)敏者；②未經(jīng)治療的腎上腺功能減退、垂體功能不全和甲狀腺毒癥；③急性心肌梗死、急性心肌炎或急性全心炎。妊娠期間，左甲狀腺素不用于與抗甲狀腺藥物聯(lián)用治療甲狀腺功能亢進(jìn)[4]。如果超過(guò)個(gè)體的耐受劑量或過(guò)量服藥，特別是由于治療開(kāi)始時(shí)劑量增加過(guò)快，可能出現(xiàn)一些甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床癥狀，包括心律失常（如心房顫動(dòng)和期外收縮）、心動(dòng)過(guò)速、心悸、心絞痛、頭痛、肌肉無(wú)力和痙攣、潮紅、發(fā)熱、嘔吐、月經(jīng)紊亂、假腦瘤（頭部受壓感及眼脹）、震顫、坐立不安、失眠、多汗、體重下降和腹瀉。在上述情況下，應(yīng)該減少患者的每日劑量或停藥幾天。一旦上述癥狀消失后，患者應(yīng)小心地重新開(kāi)始藥物治療。

2.3治療監(jiān)測(cè)

2014年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）發(fā)布的《甲狀腺功能減退癥治療指南》指出，當(dāng)左甲狀腺素治療劑量調(diào)整4～6周后應(yīng)重新評(píng)估TSH[8]。心臟病患者應(yīng)以低劑量左甲狀腺素起始并緩慢加量，并監(jiān)測(cè)是否有心絞痛或其他心臟癥狀（如心動(dòng)過(guò)速）發(fā)生。2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》指出，補(bǔ)充左甲狀腺素治療初期，建議每間隔4～6周測(cè)定血清TSH及fT4；治療達(dá)標(biāo)后，至少需要每6～12個(gè)月復(fù)查一次上述指標(biāo)[7]。

2.4相互作用

口服左甲狀腺素后，大部分藥物在空腸和回腸上段被吸收[4]，進(jìn)入血液循環(huán)中超過(guò)99%會(huì)與血漿蛋白結(jié)合，以游離形式存在的T4濃度極低（約占總T4的0.03%），結(jié)合型和游離型甲狀腺激素之間保持動(dòng)態(tài)平衡，但只有游離的甲狀腺激素才具有生物活性。80%的T4在外周組織脫碘，轉(zhuǎn)化為活性更高的三碘甲腺原氨酸（T3）和無(wú)活性的反三碘甲腺原氨酸（rT3）[11]。由此，多種藥物可以通過(guò)影響左甲狀腺素的吸收、與血漿蛋白的結(jié)合、代謝、組織作用等各個(gè)環(huán)節(jié)，與左甲狀腺素發(fā)生藥物相互作用[4]，具體見(jiàn)表1。

參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a Narrow Therapeutic Index Drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of Sunitinib vs. Imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]Mateo RCI， Hennessey JV. Thyroxine and treatment of hypo‐thyroidism： seven decades of experience[J]. Endocrine， 2019， 66（1）：10-17.

[4]默克雪蘭諾公司.左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂(lè)？）說(shuō)明書[Z].（2020-07-14）[2020-11-08].

[5]2019年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄（西藥部分）[EB/OL].[2020-11-08].http：//www.nhsa.gov.cn/art/2019/11/28/art_14_ 2052.ht‐ml

[6]中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).國(guó)家基本藥物目錄（2018年版）[EB/OL].[2020-11-08]. http：//www.nhc.gov.cn/ ewebeditor/uploadfile/2018/10/20181025183346942.pdf

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).成人甲狀腺功能減退癥診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2017，33（2）：167-180.

[8]Jonklaas J， Bianco AC， Bauer AJ， et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism： prepared by the American Thy‐roid Association task force on thyroid hormone replacement[J]. Thyroid， 2014， 24（12）：1670-1751.

[9]National Institute for Health and Care Excellence. NICE guideline Thyroid disease-assessment and management（NG145）[M/OL].NICE，2019. https：//www.nice.org.uk/guid‐ance/cg137/resources/thyroid-disease-assessment-and-man‐agement.

[10] Benvenga S， CarléA. Levothyroxine formulations： pharma‐cological and clinical implications of generic substitution[J]. Adv Ther， 2019， 36（Suppl 2）：59-71.

[11]朱大年，王庭槐.生理學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2013：388-397.