炔雌醇/孕酮（ethinyl estradiol/progestin）

1概述

日本將炔雌醇列入窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）目錄[1]，也有文獻(xiàn)將炔雌醇列入NTIDs目錄[2]，而我國和美國都將炔雌醇/孕酮列入NTIDs目錄[1，3]。孕酮為常用的孕激素，有天然孕酮及其衍生物，如甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮、環(huán)丙孕酮、屈螺酮等，現(xiàn)在使用的都是孕酮衍生物。

炔雌醇常和孕酮衍生物組成復(fù)方制劑，通過抑制排卵，達(dá)到抗生育的目的。炔雌醇/環(huán)丙孕酮是我國醫(yī)保用藥，也被列入國家基本藥物目錄[4]，復(fù)方炔諾酮片、復(fù)方左炔諾孕酮片等也被列入我國國家基本藥物目錄。在國內(nèi)指南中，2020年《青少年避孕服務(wù)指南》[5]、2020年《40歲及以上女性避孕指導(dǎo)專家共識》[6]及2018年《女性避孕方法臨床應(yīng)用的中國專家共識》[7]均推薦含炔雌醇的短效復(fù)方口服避孕藥（COC）；2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[8]推薦短效COC作為育齡期無生育要求的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的首選藥物；2018年《排卵障礙性異常子宮出血診治指南》[9]和《圍絕經(jīng)期異常子宮出血診斷和治療專家共識》[10]推薦含炔雌醇的短效COC用于子宮出血期止血。2016年《WHO實(shí)踐建議避孕措施（第3版）》[11]及2017年性與生殖保健學(xué)院（FSRH）指南《年齡超過40歲女性避孕》[12]均指出，對于40歲以上的女性而言，含≤30μg炔雌醇的COC應(yīng)被視為一線COC制劑，因?yàn)榕c含有更高劑量雌激素的配方相比，靜脈血栓栓塞（VTE）、心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更低。

2安全用藥提示

2.1替換使用

盡管替換使用研究少見，不同企業(yè)生產(chǎn)的炔雌醇復(fù)方制劑，仍應(yīng)謹(jǐn)慎替換或不替換。

2.2警示

以屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）為例。①吸煙增加本品導(dǎo)致的嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)隨年齡（尤其是超過35歲的女性）及吸煙數(shù)量升高而升高。因此，超過35歲且吸煙的女性不應(yīng)使用本品。②有下列情況的婦女不能使用本品：現(xiàn)在或過去有深靜脈血栓或肺栓塞、腦血管疾病、冠心病、血栓形成性心臟瓣膜病或血栓形成性心臟節(jié)律疾病（例如亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎伴瓣膜疾病或心房纖顫）、遺傳性或獲得性高凝疾病、未控制的高血壓、糖尿病伴血管疾病、伴局灶性神經(jīng)癥狀的頭痛、伴有或不伴有先兆的偏頭痛并且年齡超過35歲、未診斷的異常子宮出血、現(xiàn)在或既往有乳腺癌或其他雌激素或孕激素敏感的癌癥、肝臟良性和惡性腫瘤或肝臟疾病、妊娠（因?yàn)樵谌焉镏袥]有理由使用COC）[13]、對本品活性成分或其他任何賦形劑過敏、服用的丙肝藥物組合中含奧比他韋或帕利普韋/利托那韋及合用或不合用達(dá)薩布韋。

2.3治療監(jiān)測

服用COC的女性應(yīng)每年到衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)檢查血壓和其他適用的檢查；如果有無法解釋的視力下降、眼球突出、復(fù)視、視神經(jīng)乳頭水腫或視網(wǎng)膜血管病變，停用本品；屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，在高風(fēng)險(xiǎn)患者中有導(dǎo)致高鉀血癥的可能，必要時(shí)進(jìn)行血鉀監(jiān)測；肝功能監(jiān)測；血壓監(jiān)測；COC可能會改變一些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和結(jié)合蛋白，可能需要調(diào)整某些藥物的用藥劑量[13]。

2.4相互作用

其他藥物對COC的影響，以屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）為例予以介紹。①減弱COC效果的物質(zhì)，可誘導(dǎo)特定酶包括CYP3A4的藥物或草藥可降低COC的有效性或加重突破性出血，如苯妥英、巴比妥類、卡馬西平、波生坦、非爾氨酯、灰黃霉素、奧卡西平、利福平、托吡酯和含圣約翰草（貫葉連翹）的藥品。②可升高COC血漿濃度的物質(zhì)，阿托伐他汀與含有炔雌醇的特定COC合用，可使炔雌醇的AUC升高大約20%?？箟难岷蛯σ阴０被涌缮哐獫{炔雌醇濃度，可能是通過抑制結(jié)合。合并使用中度和強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，例如唑類抗真菌劑（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑）、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類（如克拉霉素、紅霉素）、地爾硫？和西柚汁可增加雌激素或孕激素或兩者的血漿濃度。在以絕經(jīng)期婦女為對象實(shí)施的一項(xiàng)臨床藥物相互作用研究中，每日一次給藥含屈螺酮3 mg/炔雌醇0.02 mg的藥片與每日兩次給予強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑200 mg合并用藥持續(xù)10 d，導(dǎo)致屈螺酮的系統(tǒng)暴露量中度增加。③人免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑以及非核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：在合用了HIV蛋白酶抑制劑或非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一些病例中，觀察到了雌激素和孕激素的血漿濃度顯著變化（升高和降低）。④抗生素：在同時(shí)使用激素避孕藥和抗生素時(shí)，曾經(jīng)有妊娠報(bào)告，但是，臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)抗生素對合成類固醇的血漿濃度有一致的影響。

COC對其他藥物的影響：①含有炔雌醇的COC可能會抑制其他化合物的代謝。已發(fā)現(xiàn)COC可顯著降低拉莫三嗪的血漿濃度，可能是因誘導(dǎo)拉莫三嗪的葡萄糖醛酸結(jié)合。這可降低拉莫三嗪對癲癇的控制作用。因此，可能需要調(diào)整拉莫三嗪的劑量。②增加CYP450酶血漿濃度的復(fù)方口服避孕藥。在臨床研究中，給予含炔雌醇的激素避孕藥會導(dǎo)致CYP3A4底物（如咪達(dá)唑侖）的血漿濃度不出現(xiàn)任何增加或僅輕微增加，而CYP2C19底物（如奧美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（如茶堿和替扎尼定）的血漿濃度可能會出現(xiàn)輕微或中度增加。③因?yàn)槭褂肅OC時(shí)會增加甲狀腺結(jié)合球蛋白的血清濃度，所以正在進(jìn)行甲狀腺激素替代療法的婦女可能需要增加甲狀腺激素的劑量。④增加血清鉀濃度的可能性[13]。

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