奎尼丁(quinidine)

1概述

奎尼丁是公認的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并被中國、美國、日本等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

奎尼丁是金雞納樹皮中的生物堿，屬于奎寧的同分異構(gòu)體。自1918年以來，奎尼丁一直被常規(guī)用于治療各種心動過速和心律失常[3]，是Ⅰa類抗心律失常的代表性藥物，目前已不常用，也未被列入我國國家基本藥物目錄，但仍被納入我國醫(yī)保目錄?！?020室性心律失常中國專家共識》[4]指出，奎尼丁可有效預防特發(fā)性室顫、Brugada綜合征、短QT綜合征及早復極綜合征患者多形性室速/室顫的復發(fā)；《2019 EHRA無癥狀心律失常的管理共識》[5]一定程度推薦奎尼丁用于無癥狀室性心律失常的治療?！?019 ESC室上性心動過速管理指南》[6]未提及奎尼丁。然而，《2020 AHA藥物性心律失常科學聲明》[7]中指出，奎尼丁是可能導致/加劇竇性心動過緩/房室傳導阻滯的藥物。

2安全用藥提示

2.1替換使用

在一項評估奎尼丁仿制藥2種緩釋制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)了一個嚴重的生物等效性問題，最終該仿制藥被召回[8]。NTIDs的生物利用度的微小變化便可能改變臨床結(jié)局，盡管替換使用研究少見，對于不同企業(yè)生產(chǎn)的奎尼丁制劑，仍應(yīng)謹慎替換或不替換[9]。

2.2警示

①禁用于沒有起搏器保護的Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯[10]、病態(tài)竇房結(jié)綜合征；可能發(fā)生完全性房室傳導阻滯（如地高辛中毒、Ⅱ度房室傳導阻滯、嚴重室內(nèi)傳導障礙等）而無起搏器保護的患者，要慎用。②飯后2 h或飯前1 h服藥并多次飲水可加快吸收，使血藥濃度峰值的出現(xiàn)提早、升高。③與食物或牛奶同服可減少對胃腸道的刺激，不影響生物利用度。④當每日口服量超過1.5 g時，或給有不良反應(yīng)的高?；颊哂盟?，應(yīng)住院，并監(jiān)測心電圖及血藥濃度；每天超過2 g時應(yīng)特別注意心臟毒性。⑤轉(zhuǎn)復心房撲動或心房顫動時，為了防止房室間隱匿性傳導減輕而導致1∶1下傳，應(yīng)先用洋地黃制劑或β受體阻滯劑，以免心室率過快。⑥長期用藥需監(jiān)測肝、腎功能，出現(xiàn)嚴重電解質(zhì)紊亂或肝、腎功能異常時須立即停藥。⑦加強心電圖檢測，QRS間期超過藥前20%應(yīng)停藥。

2.3治療監(jiān)測

①與聯(lián)用其他藥物的患者相比，聯(lián)合使用地高辛會增加血漿奎尼丁水平，故應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度（3～6μg/ ml）[11]及調(diào)整劑量。②老年人群的奎尼丁清除率降低，藥物半衰期延長，這可能會增加藥物的毒性。因此，適當?shù)乃幬飫┝空{(diào)整十分必要。③對于充血性心力衰竭患者，應(yīng)調(diào)整奎尼丁的劑量，因為正常劑量的奎尼丁可能導致血清水平異常增高。

2.4相互作用

①與其他抗心律失常藥合用時可致作用相加，維拉帕米、胺碘酮可使本品血藥濃度上升。②與口服抗凝藥合用可使凝血酶原進一步減少，也可減少本品與蛋白的結(jié)合。故需注意調(diào)整合用時及停藥后的劑量。③苯巴比妥及苯妥英鈉可以增加本品的肝內(nèi)代謝，使血漿半衰期縮短，應(yīng)酌情調(diào)整劑量。④本品可使地高辛血清濃度增高以致達中毒水平，也可使洋地黃毒苷血清濃度升高。在洋地黃過量時本品可加重心律失常。⑤與抗膽堿藥合用，可增加抗膽堿能效應(yīng)。⑥能減弱擬膽堿藥的效應(yīng)，應(yīng)按需調(diào)整劑量。⑦本品可使神經(jīng)肌肉阻滯藥尤其是筒箭毒堿、琥珀膽堿及泮庫溴銨的呼吸抑制作用增強及延長。⑧尿的堿化藥如乙酰唑胺、大量檸檬汁、抗酸藥或碳酸氫鹽等，可增加腎小管對本品的重吸收，以至常用劑量下就出現(xiàn)毒性反應(yīng)。⑨與降壓藥、擴血管藥及β受體阻滯劑合用時，本品的降壓及擴血管作用可加劇；與β受體阻滯劑合用時還可加重對竇房結(jié)及房室結(jié)的抑制作用。⑩利福平可增加本品的代謝，使血藥濃度降低。？？異丙腎上腺素可能加重本品過量所致的心律失常，但對QT間期延長所致的扭轉(zhuǎn)性室速有利[10]。

參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-18].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]Crevasse L. Quinidine： an update on therapeutics， pharmaco‐kinetics and serum concentration monitoring[J]. Am J Cardi‐ol，1988，62（14）：22I-23I.

[4]中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會，中國醫(yī)師協(xié)會心律學專業(yè)委員會. 2020室性心律失常中國專家共識（2016年共識升級版）[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2020，34（3）： 189-253.

[5]Arnar DO， Mairesse GH， Boriani G， et al. Management of asymptomatic arrhythmias： a European Heart Rhythm Asso‐ciation （EHRA） consensus document， endorsed by the Heart Failure Association （HFA）， Heart Rhythm Society （HRS）， Asia Pacific Heart Rhythm Society （APHRS）， Cardiac Ar‐rhythmia Society of Southern Africa （CASSA）， and Latin America Heart Rhythm Society （LAHRS） [J]. Europace， 2019-03-18.euz046.doi：10.1093/europace/euz046.

[6]Calkins H. The 2019 ESC guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia[J]. Eur Heart J， 2019，40（47）：3812-3813.

[7]Tisdale JE， Chung MK， Campbell KB， et al. Drug-induced arrhythmias： a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation， 2020，142（15）：e214-e233.

[8]Nolan PE Jr. Generic substitution of antiarrhythmic drugs[J]. Am J Cardiol， 1989，64（19）：1371-1373.

[9]Sarpatwari A， Lee MP， Gagne JJ， et al. Generic versions of narrow therapeutic index drugs： a national survey of pharma‐cists substitution beliefs and practices[J]. Clin Pharmacol Ther，2018，103（6）：1093-1099.

[10]華潤雙鶴藥業(yè).硫酸奎尼丁片說明書[Z]. [2020-11-18].

[11]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2017：264.